AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Cyramza 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg ramucirumabot tartalmaz.
Minden 10 ml-es injekciós üveg 100 mg ramucirumabot tartalmaz. Minden 50 ml-es injekciós üveg 500 mg ramucirumabot tartalmaz.
A ramucirumab egy humán IgG1 osztályú monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS-technológiával állítottak elő egér (NS0) sejtekben.
Ismert hatású segédanyag:
Minden 10 ml-es injekciós üveg körülbelül 17 mg nátriumot tartalmaz. Minden 50 ml-es injekciós üveg körülbelül 85 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Infúziós koncentrátum (steril koncentrátum).
A koncentrátum tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy sárgás színű, 6,0 pH-jú oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Cyramza és a paclitaxel kombinációja előrehaladott gyomorrákban vagy a betegség előrehaladásával járó gastrooesophagealis adenokarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, előzetes platinaalapú és fluoropirimidin kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).
A Cyramza monoterápia előrehaladott gyomorrákban vagy a betegség előrehaladásával járó gastrooesophagealis adenokarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, előzetes platina- vagy fluoropirimidin-alapú kemoterápia után, akiknek a paclitaxellel kombinált kezelés nem megfelelő (lásd 5.1 pont).
A Cyramza a FOLFIRI-vel (irinotekán, folinsav és 5-fluorouracil) kombinálva, metasztatikus vastagbélrákban (mCRC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, a betegség progressziójával a bevacizumab, oxaliplatin és fluoropirimidin kezelés alatt vagy után.
A Cyramza docetaxellel kombinálva, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésében javallt, platina alapú kemoterápiát követően.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A ramucirumab-kezelést onkológusoknak kell megkezdeniük, és a beteg felügyeletével kell ellátniuk.
Gyomorrák és gastrooesophagealis junction adenocarcinoma (GEJ)
Cyramza paklitaxellel kombinálva
A ramucirumab ajánlott adagja 8 mg/kg a 28 napos ciklus 1. és 15. napján, a paklitaxel infúzió előtt. A paklitaxel ajánlott adagja 80 mg/m2, és intravénás infúzió formájában adják be körülbelül 60 perc alatt, a 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A paclitaxel minden egyes infúziója előtt a betegnek teljes vérképet és biokémiai vérvizsgálatot kell végeznie a májfunkció értékeléséhez. Az egyes paklitaxel infúziók előtt követendő kritériumokat az 1. táblázat tartalmazza. 1.
Táblázat 1: A paklitaxel minden egyes beadása előtt követendő kritériumok
Kritériumok
1 nap: ≥1,5 x 109/l
8. és 15. nap: ≥1,0 x 109/l
1 nap: ≥100 x 109/l
8. és 15. nap: ≥75 x 109/l
3 g/24 óra vagy nephrotikus szindróma esetén a ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni.
Táblázat 3: a ramucirumab adagjának csökkentése proteinuria esetén
eredeti adag ramucirumab
az első adag csökkentése
második dóziscsökkentés
Választható műtét vagy károsodott sebgyógyulás
A ramucirumab-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni legalább 4 hétig az elektív műtét előtt. A sebgyógyulási szövődmények esetén a ramucirumab-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, amíg a seb teljesen meg nem gyógyul (lásd 4.4 pont).
A ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni, ha: súlyos vaszkuláris tromboembóliás események fordulnak elő (lásd 4.4 pont). emésztőrendszeri perforációk (lásd 4.4 pont).
súlyos vérzés: NCI CTCAE 3. vagy 4. fokozatú vérzés (lásd 4.4 pont). spontán sipoly képződés (lásd 4.4 pont).
A paklitaxel dózisának módosítása
A paklitaxel dózisának csökkentése a betegen fellépő toxicitás mértékén alapulhat. A paclitaxellel összefüggő NCI CTCAE 4. fokozatú hematológiai toxicitás vagy 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás esetén a paklitaxel adagját 10 mg/m2-rel csökkenteni kell az összes következő ciklusra. Második 10 mg/m2-es csökkentés javasolt, ha ez a toxicitás továbbra is fennáll vagy megismétlődik.
Dózisbeállítás FOLFIRI
A specifikus toxicitás érdekében a FOLFIRI egyes komponenseinek dózisát csökkenteni lehet. A FOLFIRI egyes komponenseinek dózismódosítását külön kell elvégezni, és ezt a 2. sz. 4. sz. Az 5. ábra részletezi a FOLFIRI komponensek elhalasztását vagy dóziscsökkentését a következő ciklusban a specifikus mellékhatások legnagyobb mértéke alapján.
Táblázat 4. ábra: A FOLFIRI adagjának csökkentése
FOLFIRI komponens a
Dózisszint
Kezdeti adag
-1
-2
-3
46-48 órán át
46-48 órán át
46-48 órán át
46-48 órán át
és 5-FU = 5-fluor-uracil.
Táblázat 5. ábra: A FOLFIRI komponensek dózisának módosítása specifikus AE következményeként (mellékhatás)
NÚ
Fokozat NCI CTCAE
Az adag módosítása a vészhelyzet utáni ciklus 1. napján
Ha a hasmenés ≤1 fokozatra javul, csökkentse az 5-FU-t 1 dózisszinttel. 2. fokozatú hasmenés esetén csökkentse az 5-FU mennyiségét a az irinotekán 1 dózisszinttel.
Ha a hasmenés ≤1 fokozatra javul, csökkentse az 5-FU mennyiségét a az irinotekán 1 dózisszinttel.
Ha a hasmenés ≤1 fokozatra javul, csökkentse az 5-FU mennyiségét a az irinotekán 2 dózissal.
Ha a 4. fokozatú hasmenés nem javul ≤1 fokozatig, ne adjon 5-FU-t és irinotekánt legfeljebb 28 napig, amíg a ≤1 fokozatig nem javul.
Neutropenia vagy thrombocytopenia
Táblázat hematológiai kritériumai. 2 teljesülnek
Táblázat hematológiai kritériumai. 2 Ezek nem teljesült
Nincs dózismódosítás.
5-FU a csökkentse az irinotekánt 1 adag szinttel.
Csökkentse az 5-FU-t és az irinotekánt 1 dózisszinttel.
Halasztja az 5-FU és az irinotekán beadását akár 28 * napig, amíg a javulás ≤1 fokozatig nem csökken, majd csökkentse az 5-FU adagját a irinotekán 1 szinttel.
Csökkentse az 5-FU és az irinotekán szintjét 2 dózissal.
Halasztja az 5-FU és az irinotekán beadását akár 28 * napig, amíg a javulás ≤1 fokozatig nem csökken, majd csökkentse az 5-FU adagját a az irinotekán 2 szinttel.
Ha a szájgyulladás/mucositis ≤ 1 fokozatra javul, csökkentse az 5-FU-t 1 dózisszinttel.
Ismétlődő 2. fokozatú szájgyulladás esetén csökkentse az 5-FU-t 2 dózisszinttel.
Ha a szájgyulladás/mucositis ≤ 1 fokozatra javul, csökkentse az 5-FU-t 1 dózisszinttel.
Ha a 3. fokozatú szájgyulladás/mukozitisz nem javul ≤1 fokozatig, késleltesse az 5-FU beadását legfeljebb 28 * napig, amíg a javulás ≤1 fokozatig nem csökken, majd csökkentse az 5-FU adagját 2 adagszinttel.
Ne adjon 5-FU-t legfeljebb 28 * napig, amíg a helyzet javul a ≤1 fokozatig, majd csökkentse az 5-FU adagját 2 dózisszinttel.
Táblázat hematológiai kritériumai. 2 teljesül, és a láz alábbhagy
Táblázat hematológiai kritériumai. 2 nem teljesülnek, és a láz alábbhagy
Csökkentse az 5-FU és az irinotekán szintjét 2 dózissal.
Halasztja az 5-FU és az irinotekán adagolását akár 28 * napig, amíg a helyzet javul a ≤1 fokozatig, majd csökkentse az 5-FU és az irinotekán adagját 2 dózisszinttel. Fontolja meg a granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazását a következő ciklus előtt.
* A 28 napos időszak a vészhelyzetet követő ciklus 1. napján kezdődik.
A docetaxel dózisának módosítása
A docetaxel dózisának csökkentése a betegen fellépő toxicitás mértékén alapulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropeniát, neutrofileket (2,5 ml vagy élénkvörös vér) tapasztaltak a docetaxel-kezelés alatt, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a szövettanától függetlenül a tumor kezdeti kavitációja fennáll, vagy a tumor inváziójának vagy a nagy erek kapszulázásának bármilyen jeleivel, kizárták a klinikai vizsgálatokból (lásd 4.3 pont). Az NSCLC-ben szenvedő, antikoaguláns terápiában részesülő és/vagy krónikusan nem szteroid gyulladáscsökkentőket vagy vérlemezke-ellenes szereket szedő betegeket kizárták a REVEL klinikai vizsgálatból. Az aszpirin napi 325 mg dózisig megengedett (lásd 5.1 pont).
Infúzióval kapcsolatos reakciók
Infúzióval kapcsolatos reakciókról számoltak be a ramucirumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. A legtöbb eset az első vagy a második infúzió alatt vagy után következett be. Az infúzió során ellenőrizni kell a betegek túlérzékenységét. A tünetek közé tartozik a merevség/hidegrázás, hátfájás/görcsök, mellkasi fájdalom és/vagy merevség, hidegrázás, hőhullámok, légszomj, zihálás, hipoxia és paresztézia. Súlyos esetekben a tünetek közé tartozik a hörgőgörcs, a szupraventrikuláris tachycardia és a hipotenzió. 3. vagy 4. fokozatú IRR-ben szenvedő betegeknél a ramucirumab-kezelést azonnal és véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
A súlyos hipertónia gyakoribb előfordulásáról számoltak be a ramucirumabot kapó betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél. A legtöbb esetben a magas vérnyomást standard antihipertenzív terápiával kezelték. A kontrollálatlan magas vérnyomásban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból: a ramucirumab-kezelést ilyen betegeknél csak akkor szabad elkezdeni, ha a meglévő magas vérnyomásuk kontrollálva van. A ramucirumabbal kezelt betegeknél ellenőrizni kell a vérnyomást.
Súlyos magas vérnyomás esetén a ramucirumab-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, amíg kontrollálódik. Ha az orvosilag súlyos magas vérnyomás antihipertenzív terápiával nem kezelhető, a ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
Sebgyógyulási rendellenességek
A ramucirumab hatását nem értékelték súlyos vagy rosszul gyógyuló sebekkel rendelkező betegeknél. Egy állatkísérletben a ramucirumab nem befolyásolta a sebgyógyulást. Mivel azonban a ramucirumab antiangiogén kezelés és káros hatással lehet a sebgyógyulásra, a tervezett műtét előtt legalább 4 hétig nem szabad kezelni a ramucirumabot. A műtét után a ramucirumab újrakezdésének döntése a megfelelő sebgyógyulás klinikai értékelésén kell alapulnia.
Ha a betegnek sebgyógyulási szövődményei vannak a kezelés során, a ramucirumab-kezelést abba kell hagyni, amíg a seb teljesen meg nem gyógyul (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A ramucirumabot körültekintően kell alkalmazni súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh B vagy C pontszám), máj encephalopathiában szenvedő cirrhosisban, cirrhosis vagy hepatorenalis szindróma miatt klinikailag súlyos cirrhosisban. A ramucirumab csak akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha úgy gondolják, hogy a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a progresszív májelégtelenség lehetséges kockázatát.
Ha a betegeket Cyramza-val kapják, fokozottan fennállhat a fistula kialakulásának kockázata. Fistula kialakulása esetén a ramucirumab-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
A ramucirumabbal kezelt betegeknél a proteinuria fokozott előfordulásáról számoltak be a placebóhoz képest. A ramucirumab-kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell a proteinuria kialakulása vagy súlyosbodása szempontjából. Ha fehérje van a vizeletben a ≥2 + diagnosztikai csíkon, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni. Ha a vizelet fehérje szintje ≥2 g/24 óra, a ramucirumab-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni. Ha a vizelet fehérje szintje visszatér 3 g/24 órára. vagy nephrotikus szindróma esetén a ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni.
A sztomatitis fokozott előfordulásáról számoltak be azoknál a betegeknél, akik kemoterápiával kombinálva kapták a ramucirumabot, szemben a kemoterápiával kezelt placebóval. Ha szájgyulladás jelentkezik, azonnal meg kell kezdeni a tüneti kezelést.
Vesekárosodás
Nem állnak rendelkezésre biztonságossági adatok a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc), akiket ramucirumabbal kezeltek (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Csökkentett nátriumtartalmú étrend
Minden 10 ml-es injekciós üveg körülbelül 17 mg nátriumot tartalmaz, és minden 50 ml-es injekciós üveg körülbelül 85 mg nátriumot tartalmaz. Ezt csökkentett nátriumtartalmú étrendben lévő betegeknél figyelembe kell venni.
NSCLC-s idős betegek
Azokban a betegeknél, akik a platina alapú kemoterápia után a betegség progressziójával járó NSCLC kezelésére ramucirumabot és docetaxelt szedtek, csökkenő hatást figyeltek meg az életkor előrehaladtával (lásd 5.1 pont). 4.2. és 5.1. szakasz).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem figyeltek meg gyógyszerkölcsönhatásokat a ramucirumab és a paklitaxel között. A paklitaxel farmakokinetikáját nem befolyásolta a ramucirumabbal történő egyidejű alkalmazás, és a paklitaxel farmakokinetikáját sem a paklitaxellel történő együttes alkalmazás.
Az irinotekán és annak aktív metabolitja, az SN-38 farmakokinetikáját a ramucirumabbal együtt adva nem befolyásolta. A docetaxel farmakokinetikája a ramucirumabbal együtt adva nem változott.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/női fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell arra, hogy kerüljék a teherbe esést a Cyramza szedése alatt, és tájékoztassák őket a terhességet és a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a ramucirumab szedése alatt és az utolsó ramucirumab adag után három hónapig.
Nincsenek adatok a ramucirumab terhes nőknél történő alkalmazásáról. Ami a reproduktív toxicitást illeti, az állatkísérletek nem elégségesek (lásd 5.3 pont). Mivel az angiogenezis fontos a terhesség fenntartásához és a magzat fejlődéséhez, az angiogenezis gátlása a ramucirumab beadását követően káros hatásokat okozhat mind a terhesség, mind a magzat számára. A Cyramza csak akkor adható, ha az anya esetleges előnyei igazolhatók a terhesség alatti lehetséges kockázatokkal szemben. Ha a beteg a ramucirumab-kezelés alatt teherbe esik, tájékoztatnia kell a terhesség fenntartásának lehetséges kockázatairól és a magzatra gyakorolt kockázatáról. A Cyramza nem ajánlott terhesség alatt vagy fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Nem ismert, hogy a ramucirumab kiválasztódik-e az anyatejbe. A tejbe történő kiválasztás és az orális felszívódás várhatóan alacsony. Mivel az újszülöttek/csecsemők kockázata nem zárható ki, a szoptatást a Cyramza szedése alatt és az utolsó adag után legalább 3 hónapig fel kell függeszteni.
Nincs információ a ramucirumab emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatkísérletek szerint a női termékenység károsodhat a ramucirumab-kezelés alatt (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Cyramza nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a betegek koncentráció- és reakciókészségüket befolyásoló tüneteket tapasztalnak, akkor javasoljuk, hogy addig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg ezek a hatások nem szűnnek meg.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
A ramucirumab-kezeléssel járó legsúlyosabb mellékhatások (önmagukban vagy citotoxikus kemoterápiával kombinálva) a következők voltak: gyomor-bél perforáció (lásd 4.4 pont) súlyos emésztőrendszeri vérzés (lásd 4.4 pont) vaszkuláris tromboembóliás események (lásd 4.4 pont)
A ramucirumabbal kezelt betegeknél megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: neutropenia, fáradtság/asthenia, leukopenia, orrvérzés, hasmenés és stomatitis.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az előrehaladott gyomorrákban, mCRC-ben vagy NSCLC-ben szenvedő betegeknél jelentett nemkívánatos gyógyszerreakciókat az alábbiakban MedDRA szervrendszer, gyakoriság és súlyosság szerint soroljuk fel. A gyakoriság osztályozásához az alábbi feltételeket használták: nagyon gyakori (≥1/10) gyakori (≥1/100 - 1 azoknál a betegeknél, akiknél a betegség progressziója az első vonalbeli bevacizumab ULN-kezelés kezdetétől kezdődött) vagy mérsékelt rendellenesség (teljes bilirubin > 1,5 - 3,0 ULN és bármilyen AST), hasonlóan az expozícióhoz normál májfunkciójú betegeknél (teljes bilirubin és AST-ULN). A ramucirumabot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (teljes bilirubin> 3,0 ULN és bármilyen AST). .
Egyéb különleges populációk
A PopPK szerint kiderült, hogy a következő tényezők nem befolyásolják a ramucirumab elérhetőségét: életkor, nem, faj, testtömeg, albuminszint.
Az expozíció és a reakció kapcsolata
Az expozíció-válasz kapcsolat elemzése a sarkalatos vizsgálatokban azt mutatta, hogy a hatékonyság korrelált a ramucirumab expozícióval. A magasabb OS és PFS alapján értékelt hatékonyság a ramucirumab expozíció növekedésével járt együtt, 2 hétenként 8 mg/kg és 3 hetente 10 mg/kg ramucirumab adagolásával.
A RAINBOW vizsgálatban az incidencia ≥3 volt. a magas vérnyomás, a neutropenia és a leukopenia fokozódott a magasabb ramucirumab-expozíció mellett.
A RAISE vizsgálatban az incidencia ≥3 volt. a febrilis neutropenia fokozódott a magasabb ramucirumab-expozíció mellett.
A REVEL vizsgálatban az incidencia ≥3 volt. a lázas neutropenia és a magas vérnyomás fokozódott a magasabb ramucirumab-expozíció mellett.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Állatkísérleteket nem végeztek a ramucirumab lehetséges karcinogenitásának vagy genotoxicitásának tesztelésére.
A cynomolgus majmokon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során azonosított célszervek a vese (glomerulonephritis), a csont (az epiphysealis növekedési lemez megvastagodása és rendellenes endochondralis csontosodása) és a nőstény reproduktív szervek (petefészek és méh fogyása). Minimális gyulladást és/vagy mononukleáris sejtek beszivárgását figyelték meg egyes szervekben.
A ramucirumabbal nem végeztek reproduktív toxicitási vizsgálatokat, de az állatmodellek összekapcsolják az angiogenezist, a VEGF és a VEGF receptor 2-et a női reprodukció, az embriofoetális és a postnatalis fejlődés kritikus vonatkozásaival. A ramucirumab hatásmechanizmusa alapján a ramucirumab valószínűleg blokkolja az állatokban az angiogenezist, és káros következményekkel jár a termékenységre (ovuláció), a placenta fejlődésére, a magzati és a szülés utáni fejlődésre.
Amikor majmoknál teljes bőrvastagságú metszési modellt alkalmaztak, a ramucirumab egyetlen dózisa nem rontotta a sebgyógyulást.