AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Olumiant 2 mg filmtabletta
Olumiant 4 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Olumiant 2 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 2 mg baricitinibet tartalmaz.
Olumiant 4 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 4 mg baricitinibet tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Olumiant 2 mg filmtabletta
Világos rózsaszín 9,0 x 7,5 mm hosszúkás tabletta, egyik oldalán „Lilly”, a másikon „2” jelzéssel.
Olumiant 4 mg filmtabletta
Rózsaszínű, 8,5 mm-es kerek tabletták egyik oldalán „Lilly”, a másikon „4” jelzéssel ellátva.
A tabletták mindkét oldalán mélyedéssel rendelkeznek.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Olumiant mérsékelt vagy súlyos aktív reumás ízületi gyulladás kezelésére javallt olyan felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszer sikertelenséget szenvedett vagy nem tolerálták őket. Az Olumiant önmagában vagy metotrexáttal kombinálva alkalmazható (a különböző kombinációkról lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontokat).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A kezelést a rheumatoid arthritis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosoknak kell megkezdeniük.
Az Olumiant ajánlott adagja naponta egyszer 4 mg. A napi egyszeri 2 mg-os adag 75 évesnél idősebb betegek számára alkalmas, és krónikus vagy visszatérő fertőzésekben szenvedő betegek számára is megfelelő lehet. A napi egyszeri 2 mg-os dózis megfontolható azoknál a betegeknél is, akik napi egyszeri 4 mg-os dózis mellett a betegség aktivitását folyamatosan kontrollálták, és alkalmasak a dózis csökkentésére (lásd 5.1 pont).
A kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek abszolút limfocita száma (ALC) kevesebb, mint 0,5x10 9 sejt/l, abszolút neutrofilszám (ANC) kevesebb, mint 1x109 sejt/l, vagy ha a hemoglobin értéke kevesebb, mint ha 8 g/dl. A kezelést akkor lehet elkezdeni, ha az értékek meghaladják ezt a határt (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 30 és 60 ml/perc között van, napi 2 mg-os dózis ajánlott. Az Olumiant nem ajánlott olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 9 sejt/l, abszolút limfocitaszáma (ALC) 9 sejt/l és hemoglobinja 9 sejt/l, ALC-értéke 9 sejt/l vagy hemoglobinja 9 sejt/l, a kezelést újra meg kell szakítani, ha az ANC visszatér a jelzettnél magasabb értékre.
A kezelés megkezdése előtt, majd a beteg szokásos kezelésének megfelelően.
Abszolút limfocita szám (ALC)
Ha az ALC 9 sejt/l, a kezelést abba kell hagyni, és újra lehet kezdeni, ha az ALC visszatér a jelzettnél magasabb értékre.
herpes zoster, herpes simplex b gasztroenteritis húgyúti fertőzések
Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek
trombocitózis> 600 x 109 sejt/l c
neutropenia 9 sejt/l c
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek
Máj- és epebetegségek
megnövekedett ALT ≥ 3 x ULN c
emelkedett AST ≥ 3 x ULN c
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
Laboratóriumi és funkcionális vizsgálatok
súlygyarapodás a kreatin-foszfokináz szintjének növekedése> 5x ULN c
és egy olyan kifejezés, amely magában foglalja (akut sinusitis, epiglottitis, gégegyulladás, nasopharyngitis, oropharyngealis fájdalom, pharyngitis, pharyngotonsillitis, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheitis, felső légúti fertőzés). b Idetartozó kifejezés (herpeszes ekcéma, herpes simplex, szemi herpes simplex, orális herpesz). c Tartalmazza a laboratóriumi ellenőrzés során észlelt változásokat (lásd az alábbi szöveget).
A kiválasztott mellékhatások leírása
Korábban nem kezelt betegeknél az émelygés gyakorisága 52 hét alatt magasabb volt a metotrexát és az Olumiant kombinációja esetén (9,3%), összehasonlítva a önmagában metotrexáttal (6,2%) vagy az önmagában alkalmazott Olumiant-nal (4,4%). A hányinger a kezelés első 2 hetében volt a leggyakoribb.
Megemelkedett májtranszaminázok
Legfeljebb 16 hetes kontrollált klinikai vizsgálatokban az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) növekedését a normál érték felső határának (ULN) ≥ 3-szorosának növekedését figyelték meg az Olumiant-nal kezelt betegek 1,4% -ánál és 0,8% -ánál. 1,0% -ra és 0,8% -ra a placebóval kezelt betegeknél. Az emelkedett transzaminázszintek többsége tünetmentes és átmeneti volt.
Kezelés előtt még nem kezelt betegeknél az Olumiant és potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerek, például metotrexát kombinációja megnövelte a növekedés gyakoriságát. Az 52 hetes periódusban az emelkedett ALT és AST ≥ 3x ULN előfordulási gyakorisága magasabb volt a metotrexát és az Olumiant kombináció esetén (7,5% és 3,8%), szemben a metotrexát önmagában (2,9% és 0,5%).%) Vagy Csak Olumiant (1,9% és 1,3%).
Az emelkedett ALT/AST értékek jellege és incidenciája a klinikai vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során is stabil maradt az idő múlásával.
Megnövekedett lipidszint
A baricitinib-kezelés a lipidparaméterek dózisfüggő növekedésével járt együtt, beleértve az összes koleszterint, a triglicerideket, az LDL-koleszterint és a HDL-koleszterint. Az LDL/HDL arány nem változott. Az értékek növekedését a 12. héten figyelték meg, majd a kiindulási értéknél magasabb szinten stabilizálódtak, ideértve a klinikai vizsgálat hosszú távú meghosszabbítását is.
Legfeljebb 16 hetes kontrollált klinikai vizsgálatokban a következő előfordulási gyakoriságot figyelték meg az Olumiante-val a placebóval összehasonlítva:
• megnövekedett összkoleszterinszint ≥ 5,17 mmol/l: 49,1% Olumiant-nal, szemben 15,8% -kal placebóval
• Emelt LDL-koleszterin ≥ 3,36 mmol/l: 33,6% az Olumiant-nal szemben, szemben a 10,3% -kal a placebo-ban
• emelkedett HDL-koleszterin ≥ 1,55 mmol/l: 42,7% Olumiant-nal szemben, szemben 13,8% -kal placebóval
• Emelt trigliceridszint ≥ 5,65 mmol/l: 0,4% az Olumiant és 0,5% a placebo esetén
A mindkét dózist tartalmazó klinikai vizsgálatokban 16 hetes dózisfüggést figyeltek meg a kezelt csoportokban a megemelkedett összkoleszterinszint ≥ 5,17 mmol/l esetén, a betegek 48,8% -ában, 34,7% -ában és 17,8% -ában jelentettek 4 mg-os dózisokkal., 2 mg, illetve placebo.
A megemelkedett LDL-koleszterinszint a kezelés előtti szintre csökkent a statin kezelés hatására.
Az emelkedett CPK-értékek gyakran fordultak elő kontrollált klinikai vizsgálatokban, legfeljebb 16 hétig. Jelentős növekedés (> 5x az ULN) az Olumiant-nal kezelt betegek 0,8% -ánál és a placebóval kezelt betegek 0,3% -ánál fordult elő. Dózis-összefüggést figyeltek meg a megnövekedett CPK értékkel, amely ≥ 5-ször meghaladja az ULN-t, a betegek 1,5% -ánál, 0,8% -ánál és 0,6% -ánál számoltak be a 16. héten a 4 mg-os, 2 mg-os és a placebo csoportban ebben a sorrendben. A legtöbb eset átmeneti volt, és nem igényelte a kezelés abbahagyását. A klinikai vizsgálatok során nem igazolták a rhabdomyolysis esetét. A megnövekedett CPK-t a 4. héten figyelték meg, majd stabil maradt a kiindulási értéknél magasabb értékeken, ideértve a klinikai vizsgálat hosszú távú kiterjesztését is.
Akár 16 hétig tartó kontrollált klinikai vizsgálatokban az Olumiant-nal kezelt betegek 0,3% -ánál a neutrofil szám csökkenése 1 x 109 sejt/l alatt volt, szemben a placebóval kezelt betegek 0% -ával. Nem volt egyértelmű kapcsolat a csökkent neutrofilszám és a súlyos fertőzések előfordulása között. A klinikai vizsgálatok során azonban a kezelést ANC 9 sejt/l hatására abbahagyták. A csökkent neutrofilszám jellege és előfordulási gyakorisága a kiindulási idő során stabil maradt, ideértve a klinikai vizsgálat hosszú távú kiterjesztését is.
A 16 hétig tartó kontrollált klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám növekedése 600 x 109 sejt/l fölé emelkedett a 4 mg Olumiant-nal kezelt betegek 2,0% -ánál és a placebóval kezelt betegek 1,1% -ánál. Nem figyeltek meg összefüggést a megnövekedett vérlemezkeszám és a trombotikus mellékhatások között. A megnövekedett vérlemezkeszám jellege és incidenciája a kiindulási idők során stabil maradt, ideértve a klinikai vizsgálat hosszú távú kiterjesztését is.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban egyszeri, legfeljebb 40 mg-os és napi 20 mg-os dózisokat adtak be 10 napig, dózis-korlátozó toxicitás nélkül. A mellékhatások összehasonlíthatók voltak az alacsonyabb dózisoknál tapasztaltakkal, és nem figyeltek meg specifikus toxicitást. 40 mg egyszeri dózisú farmakokinetikai adatok egészséges önkénteseken azt sugallják, hogy a beadott dózis több mint 90% -os eliminációja várható 24 órán belül. Túladagolás esetén ajánlott a beteget figyelni a mellékhatások jeleire és tüneteire. A mellékhatásokat szenvedő betegeknek megfelelő kezelést kell kapniuk.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA37
A baricitinib a Janus kináz (JAK) 1 és JAK2 szelektív és reverzibilis inhibitora. Az izolált enzimek vizsgálatában a baricitinib 5,9 IC50-érték mellett gátolta a JAK1, JAK2, tirozin-kináz 2 és JAK3 aktivitását; 5,7, 53, illetve> 400 nM.
A Janus-kinázok (JAK-k) olyan enzimek, amelyek a sejtfelszíni receptorokból továbbítják az intracelluláris jeleket számos citokinhez és növekedési faktorhoz, amelyek szerepet játszanak a vérképzésben, a gyulladásban és az immunrendszer működésében. Az intracelluláris jelátviteli úton a JAK foszforilálódik, és ezáltal aktiválja a jelátalakítókat és transzkripciós aktivátorokat (STAT), ezáltal aktiválva az intracelluláris gén expressziót. A baricitinib modulálja ezeket a jelátviteli utakat azáltal, hogy részben gátolja a JAK1 és JAK2 enzimatikus aktivitását, ezáltal csökkentve a foszforilációt és a STAT aktivációt.
Az interleukin által kiváltott STAT3 foszforiláció gátlása IL-6-mal
A baricitinib beadása az IL-6 által indukált STAT3 foszforiláció dózisfüggő gátlását eredményezte egészséges egyének vérében, a maximális gátlást 2 órával az adagolás után figyelték meg, amely 24 órán belül visszaállt a kiindulási érték közelébe.
Az átlagos szérum IgG-, IgM- és IgA-szint az Olumiant-kezelés megkezdését követő 12 héten belül csökkent, és legalább 104 hétig stabil maradt a kiindulási érték alatt. A legtöbb betegben az immunglobulinok változása a normál referencia tartományon belül történt.
Az átlagos abszolút limfocita szám az Olumiant-kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül növekedett, a 24. hétre visszatért az alapértékre, majd legalább 104 hétig stabil maradt. A legtöbb betegben a limfocita szám változása a normál referencia tartományon belül történt.
Reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél a szérum C-reaktív fehérje (CRP) csökkenését már az 1. héten észlelték az Olumiant kezelés megkezdése után, és ez az alkalmazás során fennmaradt.
A baricitinib két hét kezelés után 3,8 µmol/l-es szérum kreatinin-növekedést váltott ki a placebóhoz képest, amely ezután a kezelés 104. hetéig stabil maradt. Ennek oka lehet a vesetubulusokban a kreatinin-szekréció baricitinib-gátlása. Ezért a glomeruláris szűrési sebesség becslése a szérum kreatinin alapján kissé csökkenhet, anélkül, hogy a vesefunkció valódi csökkenés vagy vese káros mellékhatásai jelentkeznének.
A baricitinib hatását az élettelen vakcinák humorális válaszára 106 RA-ban értékelték, akik stabilan 2 vagy 4 mg baricitinibet kaptak, akik inaktivált pneumococcus vagy tetanus vakcinát kaptak. Ezen betegek többsége (n = 94) egyidejűleg metotrexátot szedett. Az általános populáció számára a pneumococcus elleni oltás kielégítő IgG immunválaszt eredményezett a betegek 68,0% -ánál (95% CI: 58,4%, 76,2%). A tetanus vakcinációval szembeni kielégítő IgG immunválaszt a betegek 43,1% -ánál (95% CI: 34,0%, 52,8%) érték el.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
Az Olumiant napi egyszeri hatékonyságát és biztonságosságát 4 randomizált, kettős-vak, multicentrikus, III. Fázisú klinikai vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiket az ACR/EULAR 2010 kritériumai szerint diagnosztizáltak (lásd 3. táblázat). 18 évesnél idősebb betegeket vontak be. Legalább 6 fájdalmas és 6 duzzadt ízületre volt szükség a kiinduláskor. Valamennyi beteg, aki elvégezte ezeket a klinikai vizsgálatokat, jogosult volt egy folyamatos, legfeljebb 4 éves klinikai vizsgálat hosszú távú kiterjesztésére.
Az RA-BEGIN klinikai vizsgálata korábban kezeletlen MTX-es betegeknél olyan betegek célcsoportját segíti, akiknél nem megfelelő a válasz vagy intolerancia más DMARD-okra (4.1. Szakasz).
Táblázat 3. A klinikai vizsgálat (KS) összefoglalása
Név KS
Népesség
Gyógyító karok
A legfontosabb mérések eredményeinek összefoglalása