A változásról szóló értesítés 1. számú melléklete, ev. Sz .: 2018/00656-Z1B
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 8 mg perindoprililint tartalmaz, ami 6,676 mg perindoprilnak felel meg.
Ismert hatású segédanyagok: 125,56 mg laktóz-monohidrát.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „PP”, a másik oldalán „8” jelzéssel.
Méretek: 8 ± 0,10 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Stabil koszorúér-betegség
A kardiális események kockázatának csökkentése olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében miokardiális infarktus és/vagy revaszkularizáció volt.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az adagot a beteg profiljától (lásd 4.4 pont) és a kezelésre adott vérnyomásválasztól függően kell egyedileg meghatározni.
A perindopril önmagában vagy antihipertenzív szerekkel kombinálva alkalmazható más csoportokban (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
Az ajánlott kezdő adag 4 mg, naponta egyszer, reggel.
Azoknál a betegeknél, akiknél erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer van (főleg renovaskuláris hipertóniában, só- és/vagy térfogatcsökkenésben, szívdekompenzációban vagy súlyos hipertóniában szenvednek), a kezdeti adag után a vérnyomás túlzott csökkenését tapasztalhatja. Ilyen betegeknél 2 mg kezdő adag ajánlott, és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni.
Egy hónapos kezelés után ez az adag napi egyszer 8 mg-ra emelhető.
Tüneti hipotenzió léphet fel a Prindex terápia megkezdése után, és nagyobb valószínűséggel fordul elő azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg diuretikumot kapnak. Ezért óvatosság ajánlott, mivel ezek a betegek térfogat- és/vagy sóhiányban szenvedhetnek.
Ha lehetséges, a diuretikumot 2-3 nappal a Prindex-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Hipertóniás betegeknél, akiknél a diuretikum nem szüntethető meg, a Prindex-et 2 mg-os dózisban kell elkezdeni. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A Prindex következő adagját a kezelésre adott vérnyomásválasznak megfelelően kell beállítani. Szükség esetén a vizelethajtó kezelést újra lehet kezdeni.
Idős betegeknél a kezelést 2 mg-os dózissal kell elkezdeni, amelyet egy hónap elteltével fokozatosan 4 mg-ra, majd szükség esetén 8 mg-ra lehet emelni, a vesefunkciótól függően (lásd az alábbi táblázatot).
Stabil koszorúér-betegség
A perindopril-kezelést két héten keresztül naponta egyszer 4 mg-os dózisban kell elkezdeni, amelyet azután a vesefunkciótól függően naponta egyszer 8 mg-ra emelnek, feltéve, hogy a 4 mg-os adagot jól tolerálják.
Idős betegeknek napi 2 mg-ot kell bevenniük egy héten át, majd a következő héten napi 4 mg-ot, mielőtt az adagot a vesefunkciótól függően napi egyszer 8 mg-ra emelnék (lásd 1. táblázat: „Dózisbeállítás vesekárosodás esetén”). Az adagot csak akkor szabad növelni, ha az előző alacsonyabb dózis jól tolerálható.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegek adagját a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni, az alábbi 1. táblázat szerint:
1. táblázat: Az adag módosítása vesekárosodás esetén
Kreatinin-clearance (ml/perc) Ajánlott adag
ClCR ≥ 60 4 mg naponta
30 2) (lásd 4.5 és 5.1 szakasz).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős gátlása
Az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkiren egyidejű alkalmazása növeli a hipotenzió, a hiperkalémia és a vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenséget) kockázatát. Ezért a RAAS kettős gátlása ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren együttes alkalmazásával nem ajánlott (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős gátlásos kezelést feltétlenül szükségesnek tartják, akkor azt csak szakember felügyelete mellett szabad beadni, és ellenőrizni kell a beteg gyakori és következetes vesefunkciójának, elektrolitjainak és vérnyomásának ellenőrzését.
Az ACE-gátlókat és az angiotenzin II-receptor blokkolókat nem szabad egyidejűleg alkalmazni diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél.
A DPP-IV gátló anyagok
A DPP-IV gátlóval (pl. Vildagliptin) egyidejűleg kezelt betegeknél nagyobb lehet az angioödéma kialakulásának kockázata. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik DPP-IV inhibitorral kezdenek kezelést, és akik már ACE-gátlót szednek.
Stabil koszorúér-betegség
Ha a perindopril-kezelés első hónapjában instabil (akár súlyos, akár nem súlyos) angina jelentkezik, a kezelés folytatása előtt alapos kockázat-haszon értékelést kell végezni.
Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Komplikálatlan betegeknél
a magas vérnyomás tüneti hipotenzió ritkán figyelhető meg, és nagyobb valószínűséggel fordul elő azoknál a betegeknél, akiknél a kötet kimerült, például 4.8. Tüneti hipotenziót figyeltek meg tüneti szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, társított veseelégtelenséggel vagy anélkül. Nagy valószínűséggel súlyosabb szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fordul elő, amelyek nagy dózisú hurokdiuretikumok alkalmazását igénylik, hyponatraemiában vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A tüneti hipotenzió kialakulásának fokozott kockázatú betegeknél a kezelés kezdetét és az adag módosítását szorosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló óvintézkedések vonatkoznak ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegekre, akiknél a túlzott vérnyomásesés myocardialis infarktushoz vagy cerebrovascularis balesethez vezethet.
Hipotenzió esetén a beteget fekvő helyzetbe kell helyezni, és ha szükséges, intravénás infúzióval kell beadni 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatot. Az átmeneti hipotenzív reakció nem ellenjavallat további dózisok beadására, amelyeket általában nehézség nélkül adhatunk, amint a vérnyomás emelkedik a mennyiség növekedése után.
Néhány pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normál vagy alacsony vérnyomásban szenvedő beteg esetében a Prindex beadása után a szisztémás vérnyomás tovább csökkenhet. Ilyen hatás várható, és általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hipotenzió tünetessé válik, szükség lehet a Prindex adagjának csökkentésére vagy abbahagyására.
Aorta és mitrális szelep szűkület/hipertrófiás kardiomiopátia
A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a Prindex-et is körültekintően kell alkalmazni a mitrális szelep szűkületében és a bal kamrai kiáramló traktus obstrukciójában szenvedő betegeknél, mint például aorta szűkület vagy hipertrófiás kardiomiopátia.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban (70 éves kreatinin-clearance), cukorbetegségben, kapcsolódó események, például dehidráció, akut szívdekompenzáció, metabolikus acidózis vagy kálium-megtakarító diuretikumok (pl. Spironolakton, eplerenon, trilorterid és káliumtartalmú sópótlók) egyidejű alkalmazása, valamint olyan betegeknél, akik más gyógyszereket szednek, amelyek a szérum káliumszintjének emelkedésével járnak (pl. heparin, kotrimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol). A kálium-kiegészítők, a kálium-megtakarító vizelethajtók vagy a kálium-tartalmú sóhelyettesítők alkalmazása a szérum káliumszint jelentős növekedéséhez vezethet, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A hiperkalémia súlyos, néha végzetes aritmiákat okozhat. Ha szükségesnek tartják a fenti anyagok egyidejű alkalmazását, ezeket körültekintően kell alkalmazni, és a szérum káliumszintet gyakran ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Orális hipoglikémiás szerekkel vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél a glikémiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell az ACE-gátló kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).
A lítium és a perindopril kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Kálium-megtakarító vízhajtók, kálium-kiegészítők vagy káliumtartalmú sópótlók
A perindopril és a kálium-megtakarító vízhajtók, kálium-kiegészítők vagy kálium-tartalmú sóhelyettesítők kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Az ACE-gátlókat terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Ha folytatni kell az ACE-gátlókkal történő kezelést, a teherbe esni szándékozó betegeket át kell váltani olyan alternatív antihipertenzív kezelésekre, amelyeknek a terhesség alatt történő alkalmazásának megállapított biztonsági profilja van. Ha terhességet diagnosztizálnak, az ACE-gátlókkal történő kezelést azonnal le kell állítani, és adott esetben alternatív kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Hiperkalaemiát kiváltó gyógyszerek:
Egyes gyógyszerek vagy terápiás csoportok növelhetik a hiperkalaemia előfordulását: aliszkiren, káliumsók, kálium-megtakarító vizelethajtók, ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor antagonisták, NSAID-ok, heparinok, immunszuppresszánsok, például ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim. Ezeknek a gyógyszereknek a kombinációja növeli a hyperkalaemia kockázatát.
Ellenjavallt egyidejű alkalmazás (lásd 4.3 pont):
Cukorbetegekben vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél fokozott a hyperkalaemia, a vesekárosodás, valamint a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kockázata.
Egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont):
Más betegek, például cukorbetegek és vesekárosodásban szenvedő betegek, növelik a hiperkalémia kockázatát, rontják a vesefunkciót, valamint a szív- és érrendszeri morbiditást és mortalitást.
Egyidejű kezelés ACE-gátlóval és angiotenzin-receptor blokkolóval:
Az irodalomban az ACE-gátlóval és az angiotenzin-receptor blokkolóval történő egyidejű kezelés összefüggésbe hozható a hipotenzió, az ájulás, a hiperkalaemia és a vesekárosodás (beleértve a vesekárosodást) gyakoriságával azoknál a betegeknél, akiknél ateroszklerotikus betegség, szívelégtelenség vagy cukorbetegség mutatkozik szervkárosodás, összehasonlítva a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer önmagában történő alkalmazásával. A kettős gátlást (pl. ACE-gátló és angiotenzin II receptor antagonista kombinációja) egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros figyelemmel kísérésével.
A fokozott mellékhatások, például az angioneurotikus ödéma (angioödéma) kockázata.
Kálium-megtakarító diuretikumok (pl. Triamterén, amilorid), káliumsók:
Hyperkalaemia (potenciálisan végzetes), különösen vesekárosodás esetén (additív hyperkalaemia hatások).
A perindopril és a fent említett gyógyszerek kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Ha egyidejű alkalmazásuk is indokolt, elővigyázatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzésével kell őket alkalmazni. A spironolakton alkalmazása szívelégtelenség esetén, lásd alább.
MTOR-gátlók (pl. Sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Az egyidejűleg mTOR-gátlókat szedő betegeknél nagyobb lehet az angioödéma kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).
A kotrimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél fokozott a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).
Az ACE-gátlók (például a perindopril) ismerten angioödémát okoznak. Ez a kockázat fokozódhat a racecadotril (akut hasmenés kezelésére alkalmazott gyógyszer) együttes alkalmazásakor.
A lítium ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazásakor a szérum lítium-koncentrációjának és a toxicitás reverzibilis növekedéséről számoltak be. A perindopril lítiummal történő alkalmazása nem ajánlott, de ha a kombináció szükségesnek bizonyul, szorosan ellenőrizni kell a szérum lítiumszintjét (lásd 4.4 pont).
Különleges gondozást igénylő egyidejű használat:
Antidiabetikumok (inzulinok, orális hipoglikémiás szerek):
Epidemiológiai vizsgálatok szerint az ACE-gátlók és az antidiabetikumok (inzulinok, orális hipoglikémiás szerek) egyidejű alkalmazása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást, a hypoglykaemia kockázatával együtt. Ez valószínűbbnek tűnik a kombinációs kezelés első heteiben és vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. Szükség esetén vérnyomásmérés és antihipertenzív dózis módosítása.
Kálium-megtakarító vízhajtók:
A diuretikumokat szedő betegek, és különösen azok, akiknek a mennyisége és/vagy sóhiánya van, túlzott vérnyomásesést tapasztalhatnak az ACE-gátló kezelés megkezdése után. A vérnyomáscsökkentő hatások csökkenthetők a diuretikum abbahagyásával, a perindopril alacsony és fokozatosan növekvő adagjaival történő kezelés megkezdése előtt a térfogat vagy a só bevitelének növelésével.
Artériás hipertóniában, ahol az előzetes diuretikus kezelés só- vagy térfogat-kimerülést eredményezhet, vagy a diuretikumot fel kell függeszteni az ACE-gátló kezelés megkezdése előtt, ebben az esetben a kálium-megtakarító vizelethajtó alkalmazható újra, vagy megkezdhető az ACE-gátló kezelés alacsony és fokozatos sebességgel. növekvő dózis.
Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén nagyon alacsony dózisú ACE-gátlóval kell kezelni, vagy a hozzáadott kálium-megtakarító vizelethajtó adagjának csökkentése után.
Minden esetben a vesefunkciót (kreatininszintet) ellenőrizni kell az ACE-gátló kezelés első néhány hetében.
Kálium-megtakarító vízhajtók (eplerenon, spironolakton):
Eplerenon és spironolakton napi 12,5 és 50 mg közötti dózisokban és alacsony dózisú ACE-gátlók:
A II-IV osztályú szívelégtelenség (NYHA) 30 ml/perc/1,73 m 2 ejekciós frakcióval történő kezelésében a betegek 0,07 mg/kg átlagos dózisban kaptak perindoprilt. Az adagot a beteg profiljától és a vérnyomásválaszától függően egyénileg határozták meg, maximum 0,135 mg/kg/nap dózisig.
59 beteg teljesítette a három hónapos időszakot, és 36 beteg teljesítette a meghosszabbított vizsgálati időszakot, azaz. legalább 24 hónapig követték (a vizsgálat átlagos időtartama: 44 hónap).
A szisztolés és a diasztolés vérnyomás a vizsgálat kezdetétől az utolsó kiértékelésig stabil maradt a többi vérnyomáscsökkentővel már kezelt betegeknél, és csökkent a kezelési tapasztalatok nélküli betegeknél. A gyermekek több mint 75% -ának szisztolés és diasztolés vérnyomása a 95. percentilis alatt volt az utolsó értékelésnél.
A biztonság megegyezett a perindopril ismert biztonsági profiljával.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős gátlásával kapcsolatos klinikai vizsgálatok adatai
Két nagy, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat (ONTARGET (folyamatos Telmisartan Alone és Ramipril Global Endpoint Trialal kombinálva) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ACE-gátló és angiotenzin II kombinációjának alkalmazását vizsgálta. receptor blokkoló.
Az ONTARGET tesztet olyan betegeknél végezték el, akiknek kórtörténetében szív- és érrendszeri vagy cerebrovaszkuláris betegségek voltak, vagy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a célszerv károsodása bizonyult. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetes mellitusban és diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak szignifikáns jótékony hatást a vese- és/vagy kardiovaszkuláris paraméterekre és a mortalitásra, míg a hiperkalémia, az akut vesekárosodás és/vagy a hipotenzió fokozott kockázatát figyelték meg a monoterápiával összehasonlítva. A hasonló farmakodinamikai tulajdonságok miatt ezek az eredmények relevánsak más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is.
Ezért az ACE-gátlókat és az angiotenzin II receptor blokkolókat nem szabad egyidejűleg alkalmazni diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél.
Az ALTITUDE vizsgálatot (aliszkiren-teszt 2-es típusú cukorbetegségben kardiovaszkuláris és vesebetegségi végpontok alkalmazásával) úgy tervezték, hogy teszteljék az aliszkiren standard ACE-gátlóval vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló terápiával történő kiegészítésének előnyeit 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és krónikus vesebetegségben, kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél., mindkét betegség. A próba idő előtt befejeződött a nemkívánatos események fokozott kockázata miatt. Számszerűen több kardiovaszkuláris és stroke halálozás történt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a megfigyelt mellékhatásokról és súlyos nemkívánatos eseményekről (hiperkalémia, hipotenzió és veseelégtelenség) gyakrabban számoltak be az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Szájon át történő beadás után a perindopril felszívódása gyors és a csúcskoncentráció 1 órán belül elérhető. A perindopril plazma felezési ideje egy óra.
A perindopril prodrog. A beadott perindopril dózisának 27 százaléka a véráramba jut, mint a perindoprilát aktív metabolitja. Az aktív perindoprilát mellett a perindopril öt másik, inaktív metabolitból áll. A perindoprilat maximális plazmakoncentrációja 3-4 órán belül eléri.
Mivel a táplálékbevitel csökkenti a perindopriláttá való átalakulást és ezáltal a biohasznosulást, a Prindex-et szájon át, napi egyszeri adagban kell bevenni reggel étkezés előtt.
Lineáris összefüggés van a perindopril dózisa és plazmatartalma között.
Az eloszlási térfogat kb. 0,2 l/kg megkötetlen perindoprilat esetén. A perindoprilát plazmafehérjéhez való kötődése 20%, elsősorban az angiotenzin konvertáló enzimhez, de koncentrációtól függ.
A perindoprilát a vizelettel ürül, és a meg nem kötött frakció terminális felezési ideje körülbelül 17 óra, 4 napon belül eléri az egyensúlyi állapotot.
Idős betegeknél, valamint szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindoprilát kiválasztása csökken. Veseelégtelenség esetén az adagot a vesekárosodás mértékének (kreatinin-clearance) függvényében kell beállítani.
A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc.
Cirrhosisban szenvedő betegeknél a perindopril kinetikája megváltozik: az alapmolekula máj clearance-e felére csökken. A képződött perindoprilat mennyisége azonban nem csökken, ezért nincs szükség dózismódosításra (lásd még 4.2 és 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Krónikus orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok és majmok) a célszerv reverzibilis vese volt.
In vitro vagy in vivo vizsgálatokban mutagenitást nem figyeltek meg.
A reproduktív toxicitási vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak ki embriotoxicitást vagy teratogenitást. Az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók csoportként azonban kimutatták, hogy káros hatással vannak a rágcsálók és nyulak késői magzati fejlődésére, ami magzati halált és veleszületett rendellenességeket eredményez: veseelváltozásokat, valamint fokozott perinatalis és postnatalis mortalitást figyeltek meg.
Patkányokon és egereken végzett hosszú távú vizsgálatok során karcinogenitást nem figyeltek meg.