Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. Sz .: 2020/01451-Z1A 2019/01151-Z
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Rocuronium bromide Calcex 10 mg/ml oldatos injekció/infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml oldat 10 mg rokurónium-bromidot tartalmaz.
Minden 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 50 mg rokurónium-bromidot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag: 1 ml 1,64 mg nátriumot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tiszta, színtelen vagy enyhén sárga oldat, látható részecskék nélkül.
Az oldat pH-ja: 3,8–4,2.
Ozmolalitás: kb. 280 mosmol/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Túlérzékenység
Anafilaxiás reakció
Anafilaxiás reakció
Anafilaxiás sokk
Anafilaxiás sokk
1 A gyakoriságok a forgalomba hozatal utáni felügyeleti adatokból és az általános irodalmi adatokból származó becslések.
2 A forgalomba hozatalt követő felügyeleti adatok nem szolgáltatnak pontos előfordulási értékeket. Emiatt a jelentések gyakoriságát két és nem öt kategóriára osztották.
3 hosszú távú használat után a JIS-ben
Bár nagyon ritkán, súlyos anafilaxiás reakciókról számoltak be neuromuszkuláris blokkolókkal, beleértve a rokurónium-bromidot is. Az anafilaxiás/anafilaktoid reakciók magukban foglalják: hörgőgörcs, kardiovaszkuláris elváltozások (pl. Hipotenzió, tachycardia, keringési összeomlás - sokk) és bőrelváltozások (pl. Angioödéma, csalánkiütés). Bizonyos esetekben ezek a reakciók végzetesek voltak. Tekintettel e reakciók potenciális súlyosságára, mindig számolni kell lehetséges reakcióikkal, és meg kell tenni a szükséges intézkedéseket.
Mivel ismeretes, hogy a neuromuszkuláris blokkolók képesek lokálisan és szisztémásan kiváltani a hisztamin kipirulását, a beadás során mindig figyelembe kell venni az injekció beadásának helyén fellépő viszketés és erythematos reakciók lehetséges előfordulását és/vagy generalizált hisztaminoid (anafilaktoid) reakciókat. ezeket a gyógyszereket. (Az anafilaxiás reakciókról lásd a fenti információkat is).
Klinikai vizsgálatokban a plazma átlagos hisztaminszintjének csak kis növekedését figyelték meg 0,3-0,9 mg/kg rokurónium-bromid gyors bolus beadása után.
Hosszan tartó neuromuszkuláris blokk
A nem depolarizáló neuromuszkuláris blokkolók, mint gyógyszercsoport, leggyakoribb mellékhatása abban áll, hogy a gyógyszer farmakológiai hatását meghosszabbítják az előírt időn túl. Ez a vázizom gyengeségétől kezdve az intenzív és tartós vázizom bénulásig terjedhet, amely légzési elégtelenséghez vagy apnoéhez vezet.
Myopathiáról számoltak be neuromuszkuláris blokkolók kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása után JIS-ben (lásd 4.4 pont).
Helyi reakciók az injekció beadásának helyén
Injekciós fájdalomról számoltak be az anesztézia gyors megindulása során, különösen akkor, ha a beteg nem vesztette el teljesen az eszméletét, és különösen akkor, ha kezdeti gyógyszerként propofolt használtak. Klinikai vizsgálatokban az injekció utáni fájdalomról azoknak a betegeknek a 16% -ánál számoltak be, akiknél a propofol gyors érzéstelenítést kapott, és azoknak a betegeknek kevesebb, mint 0,5% -ánál, akiknél a fentanil és a tiopental érzéstelenítése gyorsan megtörtént.
11 klinikai vizsgálat meta-analízise gyermekkorú betegeknél (n = 704) rokurónium-bromiddal (legfeljebb 1 mg/kg) azt mutatta, hogy az 1,4% -os gyakoriságú tachycardia-t mellékhatásként azonosították.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Túladagolás és hosszan tartó neuromuszkuláris blokád esetén a betegnek továbbra is támogatnia kell a légzést és a szedációt. Ebben a helyzetben két lehetőség áll rendelkezésre a neuromuszkuláris blokád megfordítására:
(1) A Sugammadex alkalmazható felnőtteknél az intenzív (súlyos) és mély blokád visszafordítására. A sugammadex adandó adagja a neuromuszkuláris blokád mértékétől függ.
(2) A spontán rezonancia bekövetkeztekor acetil-kolin-észteráz inhibitor (például neosztigmin, edrofónium, piridosztigmin) vagy sugammadex alkalmazható, megfelelő dózisokban beadva. Ha az acetilkolin-észteráz gátlók nem képesek visszafordítani a rokurónium-bromid neuromuszkuláris hatását, a légzéstámogatást addig kell folytatni, amíg a spontán légzés vissza nem áll. Az acetilkolin-észteráz inhibitor ismételt adagolása veszélyes lehet.
Állatkísérletekben 70 x ED90 (135 mg/kg rokurónium-bromid) kumulatív dózisig nem volt súlyos kardiovaszkuláris funkciós depresszió, amely végső soron a szív összeomlásához vezetett.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: izomrelaxánsok, perifériás izomlazítók.
ATC kód: M03AC09
A rokurónium-bromid egy nem depolarizáló, gyorsan megjelenő és közepesen hosszú ideig tartó neuromuszkuláris blokkoló, amely az összes jellegzetes farmakológiai hatással rendelkezik, ami jellemző erre a gyógyszercsoportra (curariform). Úgy hat, hogy versenyez a nikotinos kolinerg receptorokon a motorlemezen. Ezt a hatást acetilkolin-észteráz inhibitorok, például neosztigmin, edrofónium és piridosztigmin gátolják.
Az ED90 (a hüvelykujj idegének stimulálásakor a hüvelykujj rángásának amplitúdójában 90% -os depresszió kiváltásához szükséges dózis) az intravénás érzéstelenítés során körülbelül 0,3 mg/kg rokurónium-bromid. Az ED95 csecsemőknél alacsonyabb, mint a felnőtteknél és a gyermekeknél (0,25; 0,35, illetve 0,40 mg/kg).
A 0,6 mg/kg rokurónium-bromiddal végzett hatás klinikai időtartama (a relaxáció spontán megszakadásáig tartó időtartama a kontroll rángatási amplitúdó 25% -ánál) 30-40 perc. A hatás teljes időtartama (a relaxáció spontán feloldódásához szükséges idő a kontroll rángatózó amplitúdójának 90% -án) 50 perc. A rángatózási amplitúdó 25 és 75% közötti (gyűrűindex) spontán helyreállításáig eltelt átlagos idő 0,6 mg/kg rokurónium-bromid bolus adag után 14 perc. Alacsonyabb, 0,3-0,45 mg/kg rokurónium-bromid (1-1,5 x ED90) dózisnál a hatás lassabban kezdődik, és a hatás időtartama rövidebb. Nagyobb 2 mg/kg dózis esetén a hatás klinikai időtartama 110 perc.
Intubáció rutin érzéstelenítés során
A 0,6 mg/kg rokurónium-bromid intravénás beadása (2x ED90 intravénás érzéstelenítésben) után 60 másodpercen belül megfelelő intubációs körülmények érhetők el szinte minden betegnél, akik közül az intubációs esetek 80% -át kiválónak tartják. A bármilyen típusú testmozgáshoz elegendő teljes izombénulás 2 percen belül bekövetkezik. 0,45 mg/kg rokurónium-bromid beadását követően 90 másodperc múlva megfelelő intubációs körülmények állnak fenn.
Gyors bevezetés az általános érzéstelenítésbe
Az általános anesztézia gyors indukciója során a propofolt használó betegek 93% -ánál vagy az 1,0 mg/kg rokurónium-bromid adagot követően beadott fentanilt/tiopentált használó betegeknél 60 másodpercen belül megfelelő intubációs körülmények érhetők el. 70% -ukat kiválónak értékelik. A hatás klinikai időtartama ebben az adagban 1 óra, amely idő alatt a neuromuszkuláris blokád biztonságosan megfordítható. A 0,6 mg/kg rokurónium-bromid dózist követően a propofolt és a fentanilt/tiopentált használó betegek 81% -ában, az általános érzéstelenítés gyors megindulásával 60 másodpercen belül megfelelő intubációs körülmények érhetők el.
A 0,1 mg/kg rokurónium-bromidnál nagyobb dózisok nem javítják érezhetően az intubációs körülményeket, de a hatás időtartama meghosszabbodik. A 4x ED90-nél nagyobb dózisokat nem vizsgálták.
A csecsemőknél, a kisgyermekeknél és a gyermekeknél a hatás megjelenésének átlagos ideje 0,6 mg/kg intubációs dózisnál valamivel rövidebb, mint a hatás kifejlődésének ideje felnőtteknél. Gyermekgyógyászati betegek korcsoportok közötti összehasonlítása azt mutatta, hogy az újszülötteknél és serdülőknél a hatás megjelenésének átlagos ideje (1,0 perc) valamivel hosszabb volt, mint csecsemőknél, kisgyermekeknél és gyermekeknél (0,4; 0,6, illetve 0,8 perc). Sorrend). A pihenés időtartama és a pihenéshez szükséges idő általában rövidebb a gyermekeknél, mint csecsemőknél és felnőtteknél. A gyermekkori korcsoportok összehasonlítása azt mutatta, hogy az újszülötteknél és a csecsemőknél a T3 újrarögzítésének átlagos ideje meghosszabbodott (56,7, illetve 60,7 perc), csecsemőkhöz, gyermekekhez és serdülőkhöz képest (45,4; 37,6, illetve 42,9 perc).
A hatás kezdetéig eltelt átlagos idő (szórás) és a klinikai időtartam 0,6 mg/kg rokurónium kezdeti adagja után intubálva * (fenntartó) altatás során sevoflurán/dinitrogén-oxid és izoflurán/dinitrogén-oxid (gyermekgyógyászati betegek) alatt, a betegcsoport meghatározza protokoll (PP csoport)
| A minimális blokkolásig eltelt idő ** (perc) | Ideje újrarögzíteni a T3-ot ** (perc) | |
| Újszülöttek (0-27 nap) n = 10 | 0,98 (0,62) | 56,69 (37,04) n = 9 |
| Csecsemők (28 nap - 2 hónap) n = 11 | 0,44 (0,19) n = 10 | 60,71 (16,52) |
| Kisgyermekek (3 hónap - 23 hónap) n = 28 | 0,59 (0,27) | 45,46 (12,94) n = 27 |
| Gyerekek (2-11 éves) n = 34 | 0,84 (0,29) | 37,58 (11,82) |
| Serdülők (12-17 éves) n = 31 | 0,98 (0,38) | 42,90 (15,83) n = 30 |
* A rokurónium dózisa 5 másodpercen belül megadva.
** Az intubálás során a rokurónium dózisának végéből számítva.
Geriátriai betegek, valamint máj- és/vagy epeúti betegségben és/vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek
A 0,15 mg/kg rokurónium-bromid fenntartó adagok hatásának időtartama enflurán- és izoflurán-érzéstelenítésben kissé hosszabb lehet idős betegeknél és máj- és/vagy vesebetegségben szenvedő betegeknél (kb. 20 perc), mint intravénás anesztéziában szenvedő, károsodott excretory funkcióval nem rendelkező betegeknél. (kb. 13 perc) (lásd 4.2 pont). Kumulatív hatást (a hatás fokozatos megnyúlását) nem figyeltek meg a fenntartó dózisok ajánlott szinten történő ismételt alkalmazásakor.
Intenzív osztályon
Az intenzív osztályon történő folyamatos infúzió után a négy inger sorozat együtthatójának 0,7-re történő visszaállításának ideje függ az infúzió végén lévő blokád mértékétől. 20 vagy több órán át tartó folyamatos infúzió után a medián (tartomány) idő a négy inger sorozatának T2-válasza és a négy ingersorozat 0,7-ig történő helyreállítása között kb. 1,5 (1-5) óra azoknál a betegeknél, akiknél sokszervi elégtelenség nincs, és 4 (1 -25) óra multiorganos elégtelenségben szenvedő betegeknél.
Kardiovaszkuláris műtét
Kardiovaszkuláris műtéten átesett betegeknél a 0,6-0,9 mg/kg rokurónium-bromid beadását követő maximális blokád kialakulása során a leggyakoribb kardiovaszkuláris változások enyheek és klinikailag jelentéktelenek a pulzus 9% -ig történő növekedése és az artériás vérnyomás 16 % a referenciaértékekhez képest.
Az izomlazítás megfordítása
Az acetilkolin-észteráz gátlók (neosztigmin, piridosztigmin vagy edrofónium) beadása a T2 újbóli kimutatásakor vagy a relaxáció megvonásának első klinikai tüneteinél ellensúlyozza a rokurónium-bromid hatását.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás és elimináció
A rokurónium-bromid egyszeri bolus dózisának intravénás beadását követően a plazma koncentrációja idővel három exponenciális fázisban van. Egészséges felnőtteknél az átlagos (95% CI) eliminációs felezési idő 73 (66-80) perc, a (látszólagos) megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban 203 (193-214) ml/kg, a plazma clearance pedig 3,7 (3,5-3,9) ml/kg/perc.
A rokurónium kiválasztódik a vizelettel és az epével. A vizelettel történő kiválasztás 12-24 órán belül eléri a 40% -ot. A rokurónium-bromid izotóppal megjelölt dózisának injekcióját követően az izotóp kiválasztása átlagosan 47% volt a vizeletben és 43% a székletben 9 nap alatt. Körülbelül 50% ürül ki alapanyagként.
A plazmában nem mutattak ki metabolitokat.
A rokurónium-bromid farmakokinetikáját 0-17 éves gyermekeknél (n = 146) értékelték a sevoflurán (indukció) és az izoflurán/dinitrogén-oxid érzéstelenítés (fenntartó) két klinikai vizsgálatának összesített farmakokinetikai adatainak populációs elemzésével. Megállapítottuk, hogy az összes farmakokinetikai paraméter lineárisan arányos a testtömeggel, amit hasonló clearance (1/h/kg) mutat. Az eloszlás térfogata (l/kg) és az eliminációs felezési idő (h) az életkorral (évekkel) csökken. Az egyes korcsoportokba tartozó tipikus gyermekgyógyászati betegek farmakokinetikai paramétereit az alábbiakban foglaljuk össze.
A rokurónium-bromid becsült farmakokinetikai (PK) paraméterei (átlag (szórás)) tipikus gyermekgyógyászati betegeknél sevoflurán/dinitrogén-oxid (indukció) és izoflurán/dinitrogén-oxid érzéstelenítés (fenntartó) során
| PK paraméterek | A betegek életkora | ||||
| Újszülöttek (0-27 nap) | Csecsemők (28 naptól 2 hónapig) | Kisgyermekek (3-23 hónap) | Gyermekek (2-11 év) | Tinik (12-17 év) | |
| CL (l/kg/h) | 0,31 (0,07) | 0,30 (0,08) | 0,33 (0,10) | 0,35 (0,09) | 0,29 (0,14) |
| Eloszlási térfogat (l/kg) | 0,42 (0,06) | 0,31 (0,03) | 0,23 (0,03) | 0,18 (0,02) | 0,18 (0,01) |
| T1/2 β (h) | 1,1 (0,2) | 0,9 (0,3) | 0,8 (0,2) | 0,7 (0,2) | 0,8 (0,3) |
Geriátriai betegek, valamint máj- és/vagy epeúti betegségben és/vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek
Ellenőrzött vizsgálatokban a geriátriai betegeknél és a veseműködési zavarban szenvedő betegeknél a plazma clearance csökkent, de a legtöbb vizsgálatban anélkül, hogy elérte volna a statisztikai szignifikancia szintjét. Májbetegségben szenvedő betegeknél az átlagos eliminációs felezési idő 30 perccel meghosszabbodik, és az átlagos plazma clearance 1 ml/kg/perc-rel csökken (lásd 4.2 pont).
Intenzív osztályon
Folyamatos infúzióként, a mechanikus szellőzés megkönnyítése érdekében 20 órán keresztül vagy annál hosszabb ideig az átlagos eliminációs felezési idő és az átlagos (látszólagos) egyensúlyi eloszlási térfogat növekszik. Kontrollált klinikai vizsgálatokban nagy különbséget találtak az egyes betegek között a (több) szervelégtelenség jellegével és mértékével, valamint a beteg egyéni jellemzőivel kapcsolatban. Multiorganikus elégtelenségben szenvedő betegeknél az átlagos (± SD) eliminációs felezési idő 21,5 (± 3,3) óra, a (látszólagos) egyensúlyi eloszlási térfogat 1,5 (± 0,8) l/kg, a plazma clearance pedig 2 1 (± 0,8) ml/kg/perc (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A preklinikai vizsgálatokban csak olyan expozícióknál figyeltek meg hatásokat, amelyeket a maximális emberi expozíciót kellőképpen meghaladónak tekintettek, ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély jelentőségű.
Nincs megfelelő állatmodell, amely utánozná a JIS-ben szenvedő beteg általában nagyon összetett klinikai helyzetét. Ezért a rokurónium-bromid biztonsági értékelése, amikor az intenzív osztályon a mesterséges tüdőszellőztetést segítik elő, nagyrészt a klinikai vizsgálatok eredményein alapul.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nátrium-acetát-trihidrát
Jeges ecetsav (a pH beállításához)
Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
A rokurónium-bromid fizikailag nem kompatibilis a következő gyógyszerek oldataival: amfotericin, amoxicillin, azatioprin, cefazolin, kloxacillin, dexametazon, diazepam, enoximone, eritromicin, famotidin, furozemid, nátrium-hidrokortizon-izolizomizonizopronizon-izopron.
Ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban említetteket.
Ha a rokurónium-bromidot ugyanazzal az infúziós készlettel adják be, amelyet más gyógyszerekhez használnak, fontos, hogy az infúziós szereléket alaposan öblítsék le (pl. 0,9% NaCl-oldattal) a rokurónium-bromid és egy olyan gyógyszer között, amelyről kimutatták, hogy nem kompatibilis a rokurónium-bromiddal, vagy amelyek esetében a rokurónium-bromiddal való kompatibilitást nem igazolták.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg: 2 év
Infúziós oldatokkal történő hígítás után (lásd 6.6. Pont) a kémiai és fizikai stabilitás 72 órán keresztül 30 ° C-on bizonyított.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített terméket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási idő és a körülmények a felhasználó felelőssége, és általában nem haladhatják meg a 24 órát 2-8 ° C-on, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben tárolandó (2 ° C - 8 ° C). Ne fagyjon le.
Hűtőszekrényen kívüli tárolás:
A rokurónium-bromid a hűtőszekrényből is legfeljebb 25 ° C hőmérsékleten tárolható legfeljebb 12 hétig, majd el kell dobni. A gyógyszert nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, ha azt hűtőszekrényen kívül tárolták. Az eltarthatósági idő nem haladhatja meg az eltarthatósági időt.
A hígítás vagy a gyógyszer első felbontása utáni tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
5 ml oldat színtelen üveg (I. típusú) injekciós üvegben, bróm-butil gumidugóval és alumínium lepattintható kupakkal.
Kiszerelés: 10 injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb kezelés
0,5 mg/ml és 2,0 mg/ml névleges koncentráció mellett a rokurónium-bromid kompatibilisnek bizonyult 0,9% NaCl-oldattal, 5% -os glükóz-oldattal, 5% -os sóoldatban lévő steril oldattal, steril injekcióhoz való vízzel és Ringer-laktát-oldattal. Az adagolást a keverést követően azonnal el kell kezdeni, és 24 órán belül be kell fejezni.
A fel nem használt terméket vagy hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.