AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Vipidia 25 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 25 mg alogliptinnek megfelelő alogliptin-benzoátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Világospiros, ovális (kb. 9,1 mm hosszú és 5,1 mm széles), mindkét oldalán domború, „TAK” és „ALG-25” felirattal ellátott filmtabletta, egyik oldalán szürke színnel nyomtatva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vipidia 18 éves és idősebb, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek számára javallt a glikémiás kontroll javítása érdekében más, a vércukorszintet csökkentő gyógyszerekkel kombinálva, beleértve az inzulint is, ha ezek a gyógyszerek diétával és testmozgással együtt nem biztosítják a megfelelő glikémiás kontrollt (lásd: a 4.4, 4.5 és 5.1 pontok a különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokhoz).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Különböző adagolási rendek esetén a Vipidia 25 mg, 12,5 mg és 6,25 mg filmtablettában kapható.
Felnőttek (≥ 18 év)
Az alogliptin ajánlott adagja egy 25 mg-os tabletta naponta egyszer metformin, tiazolidindion, szulfonilurea vagy inzulin kiegészítéseként, vagy három gyógyszer kombinációjaként metforminnal és tiazolidinedionnal vagy inzulinnal.
Ha az alogliptint metforminnal és/vagy tiazolidindionnal együtt alkalmazzák, a metformin és/vagy a tiazolidinedion dózisát fenn kell tartani, és a Vipidia-t együtt kell adni.
Ha az alogliptint szulfonilureával vagy inzulinnal kombinálva alkalmazzák, mérlegelni kell a szulfonilkarbamid vagy az inzulin adagjának csökkentését a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).
Óvatosan kell eljárni, ha az alogliptint metforminnal és tiazolidindionnal együtt adják, a háromszoros kombinált terápia során megfigyelt megnövekedett hipoglikémia kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Hipoglikémia esetén fontolja meg a tiazolidinedion vagy a metformin adagjának csökkentését.
Az alogliptin biztonságosságát és hatékonyságát három metforminnal és szulfonilureával együtt alkalmazva nem igazolták teljes mértékben.
Idős betegek (≥ 65 év)
Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Azonban az idős betegeknél az alogliptin beadásának lehetőségét konzervatív módon kell kezelni, mivel ebben a populációban csökkenhet a vesefunkció.
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance> 50 - ≤ 80 ml/perc) szenvedő betegeknél az alogliptin dózisának módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 30 - ≤ 50 ml/perc) az ajánlott alogliptin adag felét (12,5 mg naponta egyszer; lásd 5.2 pont) kell beadni.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 9) klinikailag nem validálták, ezért alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A Vipidia biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincs elérhető adat.
A Vipidia-t naponta egyszer étellel vagy anélkül kell bevenni. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni.
Ha kihagy egy adagot, akkor a gyógyszert azonnal be kell venni, amint a beteg eszébe jut. Ugyanakkor a dupla adagot nem szabad ugyanazon a napon bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben, vagy a múltban súlyos túlérzékenységi reakció bármely dipeptidil-peptidáz 4 gátlóval szemben, beleértve az anafilaxiás reakciót, anafilaxiás sokkot vagy angioödémát (lásd 4.4 és 4.8 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Vipidia nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy diabéteszes ketoacidosis kezelésére. A Vipidia nem helyettesíti az inzulint inzulinra szoruló betegeknél.
Használja más hipoglikémiás és hipoglikémiás szerekkel
A szulfonilureával, inzulinnal vagy tiazolidinedionnal és metforminnal kombinált terápiával járó hipoglikémia megnövekedett kockázata miatt ezeknek a gyógyszereknek az alacsonyabb dózisát kell megfontolni a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében, ha ezeket a gyógyszereket allogliptinnel kombinálják (lásd 4.2 pont).
Klinikailag nem bizonyított kombinációk
Az allogliptin nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT-2) inhibitorokkal vagy glükagon-szerű peptid 1 (GLP-1) analógokkal kombinációban történő alkalmazását, vagy metforminnal és szulfonilkarbamiddal történő hármas kezelésként történő hivatalos alkalmazását klinikailag nem igazolták.
Vesekárosodás
Mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek dózisának módosítása miatt az allogliptin-kezelés megkezdése előtt és azt követően rendszeres időközönként ajánlott a vesefunkció alapos vizsgálata (lásd 4.2 pont).
A vese dialízist igénylő betegek tapasztalata korlátozott. Az alogliptint nem vizsgálták peritonealis dialízis alatt álló betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Az alogliptin alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám> 9) még nem igazolták klinikailag, ezért alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre az alogliptin klinikai vizsgálatokban történő alkalmazásáról a New York Cardiac Association III és IV osztályú (NYHA) pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, és ezeknél a betegeknél körültekintően kell eljárni.
Túlérzékenységi reakciók
Túlérzékenységi reakciókat, köztük anafilaxiás reakciókat, angioödémát és hámló bőrbetegségeket, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát és a multiform erythema tüneteket figyeltek meg DPP-4 inhibitorokkal, és a forgalomba hozatalt követően spontán beszámoltak az allogliptinről. Az alogliptin klinikai vizsgálata az anafilaxiás reakciók alacsony gyakoriságáról számol be.
A DPP-4 inhibitorok alkalmazása összefügg az akut hasnyálmirigy-gyulladás kiváltásának kockázatával. 13 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a pancreatitis jelentett incidenciája 25 mg alogliptinnel, 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél 2, 1, 1 vagy 0 esemény volt 1000 betegévenként. A kardiovaszkuláris kimenetel-vizsgálatban a hasnyálmirigy-gyulladás jelentett incidenciája az allogliptinnel vagy placebóval kezelt betegeknél 3, illetve 2 esemény volt 1000 betegévenként. A forgalomba hozatalt követően az akut pancreatitis mellékhatásait spontán jelentették. A betegeket tájékoztatni kell az akut hasnyálmirigy-gyulladás jellegzetes tünetéről, amely az intenzív hasi fájdalom tartós fennmaradása, amely hátba lőhet. A hasnyálmirigy-gyulladás gyanúja esetén a Vipidia-kezelést fel kell függeszteni. Ha az akut hasnyálmirigy-gyulladás igazolódik, a Vipidia-t nem szabad folytatni. Óvatosan kell eljárni a múltban hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél.
A májra gyakorolt hatás
A forgalomba hozatalt követően a májműködési zavarok, köztük a májelégtelenség eseteiről számoltak be. Ok-okozati összefüggést még nem sikerült megállapítani. A betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni az esetleges máj rendellenességek szempontjából. Májkárosodás gyanús tüneteiben szenvedő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat haladéktalanul el kell végezni. Ha bármilyen rendellenességet észlelnek és alternatív etiológiát nem állapítanak meg, fontolja meg az allogliptin leállítását.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek lehetséges hatásai az alogliptinre
Az alogliptin elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, és metabolizmusa a citokróm P450 enzimrendszer révén elhanyagolható (lásd 5.2 pont). Ezért nem várható és nem bizonyított kölcsönhatás a CYP gátlókkal.
A klinikai interakciós vizsgálatok eredményei szintén nem mutattak klinikailag releváns hatást a gemfibrozil (CYP2C8/9 inhibitor), flukonazol (CYP2C9 inhibitor), ketokonazol (CYP3A4 inhibitor), ciklosporin (P-glikoprotein inhibitor), voglibóz (alfa-glükozidáz inhibitor, digosoxidáz, cimetidin, pioglitazon vagy atorvastatin az alogliptin farmakokinetikáján.
Az alogliptin lehetséges hatásai más gyógyszerekre
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az allogliptin nem gátolja vagy indukálja a CYP 450 izoformákat az ajánlott 25 mg allogliptin dózisnál elért koncentrációknál (lásd 5.2 pont). Ezért nem várható vagy bizonyított kölcsönhatás a CYP 450 izoformák szubsztrátjaival. In vitro vizsgálatokban az alogliptint nem erősítették meg a gyógyszer metabolizmusával összefüggő kulcs transzporterek szubsztrátjaként vagy inhibitoraként az adott vesében: szerves anion transzporter-1, szerves anion transzporter-3 vagy szerves kationos transzporter-2 (OCT2). Ezenkívül a klinikai adatok nem utalnak kölcsönhatásra a P-glikoprotein inhibitorokkal vagy szubsztrátokkal.
Az alogliptin klinikai vizsgálata nem igazolt klinikailag releváns hatást a koffein, (R) -varfarin, pioglitazon, gliburid, tolbutamid, (S) -warfarin, dextrometorfán, atorvastatin, midazolam, orális fogamzásgátlók (noretradexinone etoxi), sem a farmakokinetikai tulajdonságaira. cimetidin, amely in vivo bizonyítékot mutat a CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-glikoprotein és OCT2 szubsztrátokkal való kölcsönhatások kiváltására való alacsony hajlamra.
Az alogliptin nincs hatással a protrombin időre vagy az International Normalized Ratio (INR) értékre, ha egészséges alanyokban warfarinnal együtt adják.
Kombináció más antidiabetikumokkal
A metforminnal, pioglitazonnal (tiazolidinedion), voglibózzal (alfa-glükozidáz inhibitor) és gliburidával (szulfonilurea) végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Nincsenek adatok az alogliptin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból célszerű elkerülni az alogliptin alkalmazását terhesség alatt.
Nem ismert, hogy az alogliptin kiválasztódik-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló állatkísérletes adatok azt mutatják, hogy az alogliptin kiválasztódik a tejbe (lásd 5.3 pont). Nem zárható ki a csecsemőt érintő kockázat.
Döntést kell hozni a szoptatás vagy az alogliptin terápia leállításáról, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek számára és az allogliptin terápia előnyeit a nő számára.
Az alogliptin emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nem mutatnak káros hatásokat a termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vipidia nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket azonban figyelmeztetni kell a hipoglikémia kockázatára, különösen szulfonilureával, inzulinnal vagy tiazolidinedionnal és metforminnal kombinálva.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
A rendelkezésre álló információk összesen 9405, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegtől származnak, köztük 3750 25 mg alogliptinnel kezelt betegből és 2476 12,5 mg alogliptinnel kezelt betegből, akik részt vettek a 2. stádiumú egy- vagy harmadik fázisú kettős-vak, placebo vagy aktív kontrollos betegeknél. klinikai vizsgálatok. Ezenkívül kardiovaszkuláris kimenetel-vizsgálatot végeztek 5380, 2-es típusú diabetes mellitusban és nemrégiben akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegen, amelyek közül 2701 beteget randomizáltak az alogliptin csoportba, 2679 beteget pedig a placebo csoportba. Ezek a vizsgálatok értékelték az alogliptin hatását a glikémiás kontrollra és biztonságosságra monoterápiával, kezdeti kombinált terápiával metforminnal vagy tiazolidinedionnal, és kiegészítő kezelésként metforminnal vagy szulfonilkarbamiddal, vagy tiazolidindionnal (metforminnal vagy szulfonilkarbamiddal vagy anélkül), vagy inzulinnal ( forma nélkül nélküle).
A 13 vizsgálat adatainak összesített elemzésében a nemkívánatos reakciók, a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásának mellékhatásai összességében hasonlóak voltak a 25 mg alogliptinnel, 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél.
A 25 mg alogliptinnal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a fejfájás volt. Az alogliptin biztonságossága hasonló volt idős betegeknél (≥ 65 év) és felnőtt betegeknél (10 000-szer szelektívebb a DPP-4-re, mint más rokon enzimek, beleértve a DPP-8-ot és a DPP-9-et. A DPP-4 a fő enzim, amelyet az inkretin hormonok, a glukagon-szerű 1-es peptid (GLP-1) és a GIP (glükózfüggő inzulininotróp polipeptid) gyors lebomlása, amelyeket a bél szabadít fel, és szintjük emelkedik az ételre adott válaszként. A GLP-1 és a GIP növeli az inzulin bioszintézisét és szekréció a hasnyálmirigy béta sejtjeiből. Míg a GLP-1 szintén gátolja a glükagon szekrécióját és a máj glükóztermelését, az allogliptin emiatt a glükózfüggő mechanizmus révén javítja a glikémiás kontrollt, mivel javítja az inzulin felszabadulást és megakadályozza az emelkedett glükagonszintet magas glükózszint mellett.
Az alogliptint monoterápiaként, kezdeti kombinált terápiaként metforminnal vagy tiazolidindionnal, valamint kiegészítő kezelésként metforminnal vagy szulfonilureával, vagy tiazolidinedionnal (metforminnal vagy szulfonilureával együtt vagy anélkül), vagy inzulinnal (metforminnal vagy anélkül).
25 mg alogliptin adása 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél 1-2 órán belül csúcsgátlást okozott a DPP-4-ben, és egyszeri 25 mg-os dózis után, valamint napi egyszeri 14 napos alkalmazás után meghaladta a 93% -ot. A DPP-4 gátlása 14 napos beadás után 24 órán át 81% felett maradt. Amikor reggeli, ebéd és vacsora után 4 órával az étkezés utáni átlagos glükózkoncentrációt kiszámították, egy 14 napos, 25 mg alogliptinnel végzett kezelés mérsékelt, placebo-kontrollos csökkenést eredményezett -35,2 mg/dl-ről az első látogatáshoz képest.
A 25 mg alogliptin önmagában, valamint a 30 mg pioglitazonnal kombinálva szignifikánsan csökkentette az étkezés utáni glükóz és az étkezés utáni glükagon mennyiségét, míg a 16. héten szignifikánsan megemelte az aktív GLP-1 étkezés utáni szintjét a placebóhoz képest (p 99%). kevés vagy egyáltalán nem történik királis átalakulás in vivo (S) -enantiomerré. Az (S) -enantiomer terápiás dózisokban nem mutatható ki.
Az alogliptin átlagos felezési ideje (T1/2) körülbelül 21 óra volt.
A [14C] alogliptin orális adagját követően a teljes radioaktivitás 76% -a ürült a vizelettel, 13% -a pedig a széklettel.
Az alogliptin átlagos renális clearance-e (170 ml/perc) nagyobb volt, mint az átlagos becsült glomeruláris filtrációs sebesség (kb. 120 ml/perc), ami bizonyos aktív vesekiválasztást jelez.
Az alogliptin teljes expozíciója (AUC (0-inf)) egyetlen dózis után hasonló volt az egyszeri dózis intervallum alatti expozícióhoz (AUC (0-24)) a napi egyszeri 6 napos adagolás után. Ez nem jelzi az alogliptin kinetikájának időbeli lefutását többszöri beadás után.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Egyszeri, 50 mg-os alogliptin-dózist 4 különböző csoportban adagoltak, különböző mértékű vesekárosodásban (kreatinin-clearance (CrCl) Cockcroft és Gault képlete alapján):
enyhe (CrCl => 50 - ≤ 80 ml/perc), közepes (CrCl = ≥ 30 - ≤ 50 ml/perc), súlyos (CrCl = 9) klinikailag nem validált (lásd 4.2 pont).
Kor, nem, etnikum, testtömeg
Az életkor (65-81 év), a nem, az etnikai hovatartozás (a fehérek, a feketék és az ázsiaiak) és a testtömeg nem volt klinikailag jelentős hatással az alogliptin farmakokinetikájára. Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).
Az alogliptin farmakokinetikáját gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincs adat (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A preklinikai adatok a farmakológiai biztonságossági és toxicitási szokásos vizsgálatok alapján nem jelentenek különleges veszélyt az emberre.
Patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban legfeljebb 26, illetve 39 hétig nem figyeltek meg mellékhatásszintet (NOAEL), amelyek kb. 147-szeres, illetve 227-szeresek voltak. 25 mg alogliptin.
Az in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok standard sorozatában az alogliptin nem volt genotoxikus. Az alogliptin patkányokon és egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban nem volt karcinogén.
A hím patkányok hólyagjában minimális vagy enyhe, egyszerű, átmeneti epitheliális hiperpláziát figyeltek meg a legalacsonyabb alkalmazott dózisnál (az emberi expozíció 27-szerese), egyértelmű NOEL kialakulása nélkül (nincs megfigyelt hatásszint).
Az alogliptin nem figyelt meg káros hatást a termékenységre, a reproduktív teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre patkányokban, a szisztémás expozícióig jóval meghaladva az ajánlott dózisnál az emberi expozíciót. Noha nem voltak káros hatások a termékenységre, a kóros spermiumszám kismértékű statisztikai növekedését figyelték meg férfiaknál, az expozíció jóval meghaladva az emberi expozíciót az ajánlott dózis mellett.
A placenta alogliptin patkányokban figyelhető meg.
Az allogliptin nem volt teratogén patkányokban és nyulakban, akiknél a szisztémás expozíció NOAEL-értéknél jóval meghaladta az ajánlott dózisnál az emberi expozíciót. Az alogliptin nagyobb dózisa nem volt teratogén, de anyai toxicitást okozott, és késleltetett és/vagy elégtelen csontosodással és csökkent magzati testtömeggel járt.
Patkányokon végzett prenatális és posztnatális fejlődési vizsgálatokban az ajánlott dózisnál jóval meghaladó emberi expozíció nem rontotta a fejlődő embriót, vagy hátrányosan befolyásolta az utódok növekedését és fejlődését. Az alogliptin nagyobb dózisa csökkentette az utódok testsúlyát, és az alacsony testsúly miatt másodlagosnak tekintett fejlődési változásokat okozott.
Szoptató patkányokkal végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy az alogliptin kiválasztódik a tejbe.
4 és 8 hétig tartó ismételt alkalmazás után fiatal patkányokban nem figyeltek meg allogliptinnel kapcsolatos hatásokat.