Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. sz .: 2019/00197-Z1B, 2019/02164-Z1B, 2020/00062-Z1B
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
15 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formájában).
Minden tabletta 137,16 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
Minden tabletta 30 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) tartalmaz.
Minden tabletta 274,32 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
Minden tabletta kinolin-sárga, alumínium-tavat (E 104) tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Kerek, mindkét oldalán domború, sárgás, 8 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „15”, a másikon „15” jelzéssel.
Kerek, mindkét oldalán domború, sárgás, 10 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „30” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hiperkoleszterinémia kezelése
Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy annál idősebb gyermekek primer hiperkoleszterinémiában (IIa típusú, beleértve a heterozigóta családi hiperkoleszterinémiát) vagy vegyes diszlipidémiában (IIb típus) az étrend kiegészítéseként diétás válasz és egyéb nem farmakológiai kezelés (pl. Fizikai aktivitás) esetén, fogyás) nem elegendő.
Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy annál idősebb gyermekek, akiknek homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiája van az étrend és más lipidcsökkentő terápia (pl. LDL-aferézis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem megfelelőek.
A kardiovaszkuláris események megelőzése
Súlyos kardiovaszkuláris események megelőzése az első kardiovaszkuláris esemény magas kockázatának kitett betegeknél (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők kiigazításán túl.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A kezelés megkezdése előtt a betegnek szokásos koleszterinszint-csökkentő étrendet kell előírnia, amelyet a kezelés során követni kell. Az adagolást a kezelés céljától és a beteg válaszától függően, a jelenlegi ajánlásoknak megfelelően kell meghatározni.
A ZAHRON a nap bármely szakában bevehető étellel vagy anélkül.
Ennek a gyógyszernek további adagjai állnak rendelkezésre olyan adagokhoz, amelyeket nem lehet ilyen erőkkel beadni.
Hiperkoleszterinémia kezelése
Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5 vagy 10 mg orálisan azoknál a betegeknél, akik korábban nem szedtek sztatinokat, vagy olyan betegeknél, akik másik HMG-CoA reduktáz inhibitorról rosuvastatinra váltottak. A kezdő dózis meghatározásakor figyelembe kell venni a beteg koleszterinszintjét, kardiovaszkuláris kockázatát, valamint a mellékhatások lehetséges kockázatát (lásd alább). Szükség esetén az adag 4 hét alkalmazás után a következő dózisszintre állítható (lásd 5.1 pont).
A 40 mg-os mellékhatások alacsonyabb dózisokhoz viszonyítva megnövekedett gyakorisága miatt (lásd 4.8 pont) a maximális 40 mg-os dózis titrálását csak további 4 hetes kezelési időszak után szabad megfontolni, csak súlyos hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél. és magas kardiovaszkuláris kockázattal jár (különösen familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél), akik nem érték el a 20 mg-os terápiás célt, és akik állandó orvosi felügyelet alatt állnak (lásd 4.4 pont). Javasoljuk, hogy a 40 mg-os adagot kezdő beteget orvos ellenőrizze.
A kardiovaszkuláris események megelőzése
A kardiovaszkuláris események kockázatának csökkentését célzó vizsgálatban napi 20 mg-os dózist adtak be (lásd 5.1 pont).
Gyermekpopuláció
A gyermekpopulációban történő alkalmazást csak szakemberek határozhatják meg.
6-17 éves gyermekpopuláció (Tanner stádium 5xULN), a megerősítő tesztet 5-7 napon belül el kell végezni. Ha az ismételt teszt megerősíti a CK> 5xULN értéket, a kezelést nem szabad elkezdeni.
Kezelés előtt
A ZAHRON-t, hasonlóan a többi HMG-CoA reduktáz-gátlóhoz, körültekintően kell felírni azoknak a betegeknek, akiknek a következő hajlamosító tényezői vannak a myopathia/rhabdomyolysis esetében:
- vesekárosodás
- pajzsmirigy alulműködés
- örökletes izomzavarok személyes vagy családi kórtörténete
- korábban HMG-CoA reduktáz inhibitorok vagy fibrátok beadását követően izomtoxicitás történt
- túlzott alkoholfogyasztás
- életkor 70 év felett
- Azok a körülmények, amelyekben megemelkedhet a plazmaszint (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont)
- fibrátok egyidejű alkalmazása.
Ezekben a betegeknél a kezelés kockázatát mérlegelni kell a kezelés lehetséges előnyeivel, és ajánlott a klinikai monitorozás. Ha a kiindulási CK szint szignifikánsan megemelkedik (> 5xULN), a kezelést nem szabad megkezdeni.
A kezelés alatt
A betegeket fel kell kérni, hogy haladéktalanul tegyenek jelentést a megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, izomgyengeségről vagy izomgörcsökről, különösen, ha általános rossz közérzethez vagy lázhoz társulnak. Ezeknél a betegeknél ellenőrizni kell a kreatin-kináz szintjét. Ha a kreatin-kináz szintje jelentősen megemelkedik (> 5xULN), vagy ha az izomtünetek súlyosak és nehézséget okoznak a nap folyamán (még akkor is, ha a CK-érték ≤ 5xULN), a kezelést abba kell hagyni. Ha a tünetek megszűnnek és a CK szint normalizálódik, akkor fontolóra lehet venni a ZAHRON vagy egy alternatív HMG-CoA reduktáz inhibitor újrakezelését a legalacsonyabb dózis mellett, és a beteget szorosan ellenőrizni kell. Tünetmentes betegeknél nincs szükség a CK-szint rendszeres ellenőrzésére.
Klinikai vizsgálatokban a rosuvastatint más terápiákkal egyidejűleg kapó betegek kis száma nem mutatta a vázizom hatásának növekedését. Ugyanakkor a myositis és a myopathia fokozott előfordulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik más HMG-CoA reduktáz-gátlókat szálasavszármazékokkal kombinálva szedtek, beleértve a gemfibrozilt, a ciklosporint, a nikotinsavat, azol gombaellenes szereket, proteázinhibitorokat és makrolid antibiotikumokat.
A gemfibrozil növeli a myopathia kockázatát, ha együtt adják néhány HMG-CoA reduktáz inhibitorral. Ezért a ZAHRON és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A lipidszint további kiigazításának előnyei a ZAHRON fibrátokkal vagy niacinnal történő egyidejű alkalmazásával felülmúlják az ilyen kombinációk potenciális kockázatát. A 30 mg és 40 mg rosuvastatin és fibrátok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A ZAHRON-ot nem szabad együtt adni a fuzidinsav szisztémás formáival vagy a fuzidinsav-kezelés befejezését követő 7 napon belül. Azokban a betegekben, ahol a fuzidinsav szisztémás alkalmazását elengedhetetlennek tartják, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés idejére fel kell függeszteni. A fuzidinsavat és a sztatinokat kombinációban szedő betegeknél rabdomiolízis eseteiről (beleértve néhány halálos kimenetelt is) számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy haladéktalanul forduljanak orvoshoz, ha izomgyengeség, fájdalom vagy érzékenység jelei jelentkeznek.
A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagját követő hét nappal meg lehet kezdeni. Kivételes körülmények között, ha a fuzidinsav hosszú távú szisztémás beadása szükséges, pl. súlyos fertőzések kezelésében a ZAHRON és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét csak eseti alapon és szigorú orvosi felügyelet mellett szabad mérlegelni.
A ZAHRON nem alkalmazható myopathiára utaló akut súlyos betegségben vagy rabdomyolysis miatti veseelégtelenségre hajlamos betegeknél (pl. Szepszis, hipotenzió, súlyos műtét, trauma, súlyos anyagcsere-, endokrin- és elektrolitzavarok vagy kontrollálatlan rohamok).
Hatás a májra
Mint más HMG-CoA reduktáz-gátlóknál, a ZAHRON-t is fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik túlzott mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy kórtörténetében májbetegség szerepel. Javasoljuk, hogy a májfunkciós vizsgálatokat a kezelés megkezdése előtt és 3 hónappal azután végezzék el. A kezelést abba kell hagyni, vagy csökkenteni kell az adagot, ha a szérum transzaminázok a normálérték felső határának háromszorosát mutatják. A súlyos májkárosító események (különösen a máj transzaminázszintjének emelkedése) előfordulásának gyakorisága magasabb a forgalomba hozatalt követően.
Hipotireózis vagy nephrotikus szindróma miatt másodlagos hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél az alapbetegséget kezelni kell a ZAHRON-kezelés megkezdése előtt.
Verseny
Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták az ázsiai származású betegeknél az expozíció megnövekedését a kaukázusi és a kaukázusi faj (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 szakasz).
Proteáz inhibitorok
A rozuvasztatin fokozott szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál a betegeknél, akik rozuvasztatint szedtek különféle proteáz-inhibitorokkal és ritonavirral kombinálva. Figyelembe kell venni a proteázinhibitorokkal kezelt HIV-betegeknél a ZAHRON-nal történő lipidcsökkentés előnyeit, valamint a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának növelésének lehetőségét a kezelés kezdetén és a ZAHRON dózisának titrálásakor proteázgátlókkal kezelt betegeknél. Egyes proteázgátlók együttes alkalmazása mindaddig nem ajánlott, amíg a ZAHRON adagját ki nem igazítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Egyes sztatinok alkalmazása esetén kivételesen interstitialis tüdőbetegségről számoltak be, különösen hosszú távú kezelés során (lásd 4.8 pont). A megnyilvánulások közé tartozik a légszomj, a terméketlen köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, fogyás és láz). Ha egy betegnél interstitialis tüdőbetegség alakul ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.
Diabetes mellitus
Egyes adatok arra utalnak, hogy a sztatinok növelik a vércukorszintet, és egyes betegeknél, akiknek nagy a cukorbetegség kialakulásának kockázata, megfelelő kezelést igénylő hiperglikémiát okozhatnak. Ez a kockázat azonban nem jelentheti a sztatin-kezelés leállításának okát, mivel a sztatinhasználat miatti érrendszeri betegségek kockázatának csökkentésének előnyei nagyobbak.
A veszélyeztetett betegeket (éhomi glükóz 5,6–6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, magas vérnyomás) klinikai és biokémiai szempontból is figyelemmel kell kísérni a nemzeti ajánlásoknak megfelelően.
A JUPITER-tanulmány megállapította, hogy a cukorbetegség általános prevalenciája a rosuvastatint szedő betegeknél 2,8%, a placebót szedőknél 2,3% volt, főleg éhomi glükózban szenvedő betegeknél 5,6 - 6,9 mmol/l.
Gyermekpopuláció
A lineáris növekedés (magasság), súly, testtömeg-index (BMI) és a szexuális érés másodlagos jeleinek értékelése a Tanner szerint kétéves időszakra korlátozódik a rozuvasztatint szedő 6–17 éves gyermekekben. Két éves kezelés után a vizsgálatban nem figyeltek meg növekedést, testsúlyt, BMI-t vagy a nemi érést (lásd 5.1 pont).
Az 52 héten át rosuvastatint kapó gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során a CK> 10-szeres ULN-értékének emelkedését és az izomtüneteket gyakorolták gyakrabban a testmozgás vagy a megnövekedett fizikai aktivitás után, mint a felnőtt klinikai vizsgálatokban megfigyeltek (lásd 4.8 pont).
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Ez a gyógyszer kinolin-sárga alumínium-tavat (E 104) tartalmaz.
Allergiás reakciót válthat ki.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a rozuvasztatinra
Szállító fehérje inhibitorok: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, ideértve az OATP1B1 májfelvétel-transzportert és az effluxtranszport-BCRP-t. A rozuvasztatin együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják ezeket a transzportfehérjéket, a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának növekedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, 1. táblázat).
Ciklosporin: A rozuvasztatin és a ciklosporin együttes alkalmazása során a rozuvasztatin AUC-értékeit átlagosan 7-szer magasabbnak találták az egészséges önkénteseknél megfigyelt szintekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt olyan betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint szednek (lásd 4.3 pont).
Az együttes alkalmazás nem volt hatással a ciklosporin plazmakoncentrációjára.
Proteáz inhibitorok: Bár a kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, a proteáz inhibitorok egyidejű alkalmazása jelentősen megnövelheti a rosuvastatin expozíciót (lásd 1. táblázat). Például egy farmakokinetikai vizsgálatban egészséges önkénteseknek 10 mg rosuvastatin és két proteáz-gátlóból álló kombinált gyógyszer (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttes alkalmazása a rozuvasztatin körülbelül 3-szorosának és 7-szeresének növekedésével járt Illetve Amax. A ZAHRON és a proteázinhibitorok egyes kombinációinak egyidejű alkalmazása megfontolható a ZAHRON dózismódosításainak alapos mérlegelése után, a rozuvasztatin várható expozíciójának várható növekedése alapján (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, 1. táblázat).
Gemfibrozil és más hipolipidemikumok: A rozuvasztatin és a gemfibrozil együttes alkalmazása a rozuvasztatin Cmax és AUC kétszeres növekedését eredményezte (lásd 4.4 pont).
Specifikus interakciós vizsgálatok adatai alapján nem várható farmakokinetikai szempontból releváns kölcsönhatás a fenofibráttal, de farmakodinamikai kölcsönhatások előfordulhatnak. A gemfibrozil, fenofibrát, egyéb fibrátok és a nididin (nikotinsav) lipidcsökkentő adagokban (≥ 1 g/nap) növelik a myopathia kockázatát, ha együtt adják őket HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal - feltehetően azért, mert önmagukban myopathiát okozhatnak. A 40 mg-os dózis együttadása fibrátokkal ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknek a betegeknek 5 mg-os kezeléssel is meg kell kezdeniük a kezelést.
Ezetimibe: 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttes alkalmazása hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél a rozuvasztatin AUC 1,2-szeres növekedését eredményezte (1. táblázat). A rosuvastatin és az ezetimib közötti farmakodinámiás kölcsönhatások azonban a nemkívánatos események szempontjából nem zárhatók ki (lásd 4.4 pont).
Antacidok: A rozuvasztatin és az alumíniumot és magnézium-hidroxidot tartalmazó savkötő szuszpenzió együttes alkalmazása a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának körülbelül 50% -os csökkenését eredményezte. Ez a hatás azonban enyhült, amikor az antacidot 2 órával a rozuvasztatin után adták be. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.
Eritromicin: A rozuvasztatin és az eritromicin együttes alkalmazása az AUC 20% -os és a rosuvastatin Cmax 30% -os csökkenését eredményezte. Ennek az interakciónak oka lehet az eritromicin által kiváltott bélmozgás növekedése.
Citokróm P450 enzimek: Az in vitro és in vivo vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a rozuvasztatin nem gátolja vagy indukálja a citokróm P450 izoenzimeket. Ezenkívül a rozuvasztatin gyenge szubsztrátja ezeknek az izoenzimeknek. Ezért a citokróm P450 által közvetített metabolizmushoz kapcsolódó gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók. Nem figyeltek meg klinikailag releváns kölcsönhatásokat a rozuvasztatin és a flukonazol (a CYP2C9 és a CYP3A4 gátlója) vagy a ketokonazol (a CYP2A6 és a CYP3A4 gátlója) között.
A rosuvastatin dózisának módosítását igénylő interakciók (lásd még az 1. táblázatot):
Ha a rozuvasztatint más gyógyszerekkel együtt kell szedni, amelyekről ismert, hogy növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin adagját módosítani kell.
Ha az expozíció várható növekedése (AUC) kétszerese vagy nagyobb, akkor napi 5 mg rosuvastatin adagot kell kezdeni. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell beállítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció ne lépje túl a napi 40 mg-os rosuvastatin adagot gyógyszerkölcsönhatások nélkül, például 20 mg rozuvasztatin és gemfibrozil együttes adagja (1,9-szeres emelés) és 10 mg-os adag. rozuvasztatin és atazanavir/riton kombinációja (3,1-szeres növekedés).
1. táblázat: Az együtt alkalmazott gyógyszerek hatása a rosuvastatin expozícióra (AUC; méret csökkenő sorrendben) a publikált klinikai vizsgálatokból
Kölcsönhatásban lévő gyógyszerek adagolási rendje
A rozuvasztatin adagolási rendje
A rozuvasztatin AUC változása *
ciklosporin naponta 75 mg-tól 200 mg-ig, 6 hónap