tbl 30x50 mg
A jellemzők összefoglalójának (SPC) tartalma
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Imacrebin 100 mg
filmtabletta
MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 100 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Sötétsárga vagy barna-narancssárga, ovális alakú, 10,1 mm (± 5%) átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán bevágási vonallal, a másik oldalán „100” -kal. A tabletta két egyenlő adagra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Imacrebin javallt a következők kezelésére:
újonnan diagnosztizált krónikus myelocytás leukémiában (CML) szenvedő, pozitív (Ph +) Philadelphia (bcr-abl) kromoszómával rendelkező gyermekbetegek, akiknél a csontvelő-transzplantációt nem tekintik első vonalbeli kezelésnek.
Ph + CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek krónikus fázisban az alfa-interferon kezelés sikertelensége után vagy gyorsított fázisban.
robbanásos krízisben szenvedő Ph + CML-ben szenvedő felnőtt és gyermek betegek.
Az imatinib hatása a csontvelő-transzplantációra nem bizonyított.
Felnőtt és gyermek betegeknél az imatinib hatékonysága a teljes hematológiai és citogenetikai válasz arányán és a progressziómentes túlélésen alapul CML-ben. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan ellenőrzött klinikai vizsgálatok, amelyek klinikai előnyöket vagy elhúzódó túlélést mutatnának be ezekben a betegségekben.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A kezelést a haematológiai rosszindulatú daganatok kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie, adott esetben.
400 mg-os tabletta kapható 400 mg-os vagy annál nagyobb adagokhoz (lásd az alábbi adagolási ajánlást).
Az előírt adagot szájon át étellel és egy nagy pohár vízzel adják be a gasztrointesztinális irritáció kockázatának minimalizálása érdekében. 400 vagy 600 mg-os adagokat naponta egyszer, míg a 800 mg-os adagokat naponta kétszer 400 mg-ban kell beadni reggel és este.
Azoknál a betegeknél, akik nem képesek lenyelni a filmtablettákat, a tablettákat fel lehet szórni egy pohár ásványvízben vagy almalében. A szükséges számú tablettát hozzáadjuk a megfelelő térfogatú italhoz (kb. 50 ml 100 mg-os tabletta és 200 ml 400 mg-os tabletta esetén), majd egy kanállal összekeverjük. A szuszpenziót azonnal be kell adni a tabletta (k) teljes szétesése után.
CML adagolás felnőtt betegeknél
Blast krízisben szenvedő felnőtt betegeknél az Imakrebin ajánlott adagja 600 mg/nap. A robbanásválságot a vérben vagy a csontvelőben fellépő, ≥ 30% -os robbanások vagy a hepatosplenomegáliától eltérő extramedulláris érintettség határozza meg.
A kezelés időtartama: A kezelés abbahagyásának hatását a teljes citogenetikai válasz elérése után nem vizsgálták.
Blastválságban szenvedő betegeknél a dózis emelése 600 mg-ról maximum 800 mg-ra (napi kétszer 400 mg-ra adva) megfontolható, kivéve, ha súlyos mellékhatások jelentkeznek, és súlyos neutropenia vagy nem leukémiával összefüggő thrombocytopenia áll fenn a következő körülmények között.: nem sikerült kielégítő hematológiai választ elérni legalább 3 hónapos kezelés után; nem sikerült elérni a citogenetikai választ 12 hónapos kezelés után; vagy egy korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz eltűnése. Az adag emelése után a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a magasabb dózisú mellékhatások gyakoribb előfordulása szempontjából.
CML-ben szenvedő gyermekek adagolása
A gyermekek adagját a testfelület alapján kell meghatározni (mg/m 2). Az ajánlott napi adag 340 mg/m 2 krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott fázisú CML-ben szenvedő gyermekeknél (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A gyógyszer beadható naponta egyszer, vagy a napi adag két adagra osztható - egy reggelre és egy este. Az adagolási ajánlások jelenleg kisszámú gyermekkorú betegen alapulnak (lásd 5.1 és 5.2 pont).
2 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésében nincs tapasztalat.
A gyermekek napi adagjának 340 mg/m 2 -ről napi 570 mg/m 2 -re történő emelése (a 800 mg-os összadagot nem szabad túllépni) megfontolható, kivéve, ha súlyos mellékhatások jelentkeznek és súlyos neutropenia vagy nem leukémiával összefüggő thrombocytopenia áll fenn. jelen van a következő körülmények között: a betegség progressziója (bármikor), a kielégítő hematológiai válasz elérésének elmulasztása legalább 3 hónapos kezelés után; nem sikerült elérni a citogenetikai választ 12 hónapos kezelés után; vagy egy korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz eltűnése. Az adag növelése után a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a magasabb dózisú mellékhatások gyakoribb előfordulása szempontjából.
Az adag módosítása a mellékhatások szempontjából
Nem hematológiai mellékhatások
Ha az Imakrebin alkalmazásával súlyos, nem hematológiai mellékhatás alakul ki, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az esemény megszűnik. Ezt követően a kezelés adott esetben folytatható, az esemény kezdeti súlyosságától függően.
Ha a bilirubin értéke meghaladja a normális (IULN) felső határának háromszorosát, vagy a máj aminotranszferázok értéke meghaladja az IULN ötszörösét, akkor az Imacrebin-kezelést abba kell hagyni, amíg a bilirubin szintje 2/nap visszatér.
Hematológiai mellékhatások
Súlyos neutropenia vagy thrombocytopenia esetén az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása ajánlott az alábbi táblázat szerint.
A dózis beállítása neutropenia és thrombocytopenia esetén:
Alkalmazás gyermekeknél: Nincs tapasztalat 2 év alatti CML-es gyermekekről (lásd 5.1 pont).
Májkárosodás: Az imatinibet elsősorban a máj metabolizálja. Enyhe, mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a legkevesebb napi 400 mg-os adagot kell kapniuk. Az adag csökkenthető, ha ezt nem tolerálják (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).
A májműködési zavar értékelése:
ULN = a normál tartomány felső határa
Vesekárosodás: Az imatinib elhanyagolható vese-clearance miatt veseelégtelenségben nem várható a szabad imatinib-clearance csökkenése. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance = 20-59 ml/perc) a minimális ajánlott adag kezdő adagként napi 400 mg. Bár nagyon korlátozott információ áll rendelkezésre, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance = 1, arcüreg-gyulladás, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gasztroenteritis, szepszis)
A tüdőgyulladást leggyakrabban transzformált CML-ben szenvedő betegeknél és GIST-ben szenvedő betegeknél jelentették.
A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.
Figyelembe véve a betegéveket, a szívbetegségeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, gyakrabban figyelték meg átalakult CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.
A hőhullámokat leggyakrabban a GIST-ben szenvedő betegeknél, a vérzést (hematoma, vérzés) pedig a GIST-ben és a transzformált CML-ben szenvedő betegeknél (CML-AP és CML-BC).
A pleurális effúzióról gyakrabban számoltak be GIST-ben szenvedő betegeknél és transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.
6 + 7 A hasi fájdalmat és a gyomor-bélvérzést leggyakrabban a GIST-ben szenvedő betegeknél figyelték meg.
8 Számos halálos kimenetelű májelégtelenségről és májelhalásról számoltak be.
Az izom- és csontfájdalmat és a kapcsolódó eseményeket gyakrabban figyelték meg CML-ben szenvedő betegeknél, mint GIST-ben szenvedő betegeknél.
A következő típusú reakciókról számoltak be elsősorban az Imacrebin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok során. Magában foglalják a spontán esettanulmányokat, valamint a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokból, a kiterjesztett hozzáférési programokból, a klinikai farmakológiai vizsgálatokból és a nem jóváhagyott indikációkkal kapcsolatos kutatásokból származó súlyos nemkívánatos eseményeket. Mivel ezekről a reakciókról a határozatlan populációban számolnak be, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni gyakoriságukat, vagy ok-okozati összefüggést megállapítani az imatinib expozícióval.
2. Táblázat A forgalomba hozatalt követő jelentések mellékhatásai
1 Halálokat jelentettek előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és más súlyos kísérő betegségekben szenvedő betegeknél.
A laboratóriumi értékek eltérései
A CML-ben végzett összes klinikai vizsgálatban többször is megfigyeltek citopeniát, főleg neutropeniát és thrombocytopeniát, hajlamosak gyakrabban jelentkezni ≥ 750 mg-os nagy dózisok esetén (I. fázisú klinikai vizsgálat). A citopeniák előfordulása azonban egyértelműen a betegség stádiumától is függ, 3 vagy 4 fokozatú neutropenia (ANC 9/1) és thrombocytopenia (thrombocyta száma 9/1) 4-6 alkalommal gyakrabban fordulnak elő robbanásválságban és gyorsított fázisban (59-64% neutropenia és 44-63% thrombocytopenia) az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-hez képest (16,7% neutropenia és 8,9% thrombocytopenia). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben 4-es fokozatú neutropeniát (ANC 9/l) a betegek 3,6% -ánál, thrombocytopeniát (thrombocytaszám 9/l) pedig a betegek kevesebb mint 1% -ánál figyeltek meg. A neutropeniás epizódok medián időtartama általában 2-3 hét, a thrombocytopeniás epizódok 3-4 hét alatt volt. Ezeket az eseményeket általában az adag csökkentésével vagy az Imacrebin abbahagyásával lehet kezelni, de ritka esetekben a kezelés végleges leállítására lehet szükség. CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a toxicitás leggyakoribb jelei a 3. vagy 4. fokozatú citopéniák voltak, beleértve a neutropeniát, a trombocitopéniát és az anémiát. Általában a kezelés első hónapjaiban fordulnak elő.
A nem rezekálható és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban a 3. fokú vérszegénységről az esetek 5,4% -ában, a 4. fokú vérszegénységről az esetek 0,7% -ában számoltak be, és emésztőrendszeri vagy intracelluláris összefüggésekkel járhat. A 3. fokozatú neutropeniát a betegek 7,5% -ánál és a 4-es fokozatú neutropeniát a betegek 2,7% -ánál, a 3. fokozatú neutropeniát a betegek 0,7% -ánál figyelték meg. Egyik betegnél sem alakult ki 4-es fokozatú thrombocytopenia. A fehérvérsejtek (WBC) és a neutrofilszám csökkenése főleg a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek viszonylag stabilak voltak.
Az aminotranszferázok súlyos növekedése (60 év és a betegek 12% -a> 70 év volt.
Myeloid blasztválság: 260 myeloid blasztválságban szenvedő beteget vontak be. 95 (37%) kemoterápián esett át gyorsított fázis vagy robbanásválság kezelésére ("előzetesen kezelt betegek"), míg 165 (63%) nem részesült ("kezeletlen betegek"). Az első 37 beteg 400 mg-os dózissal kezdte, a protokollt megváltoztatták, hogy a fennmaradó 223 betegnél magasabb 600 mg-os dózist engedélyezzenek.
Az elsődleges hatékonysági paraméter a hematológiai válasz mértéke volt, amelyet vagy teljes hematológiai válaszként jelentettek, vagy leukémia hiánya volt, vagy visszatér a krónikus fázisú CML-be. Ebben a vizsgálatban a betegek 31% -a ért el hematológiai választ (36% a korábban nem kezelt betegeknél és 22% a korábban kezelt betegeknél). A válaszarány magasabb volt a 600 mg-mal kezelt betegeknél (33%), mint a 400 mg-os betegeknél (16%, p = 0,0220). A korábban nem kezelt és kezelt betegek medián túlélésének jelenlegi becslése 7,7, illetve 4,7 hónap volt.
Limfoid blasztválság: korlátozott számú beteg vett részt az I. fázisú vizsgálatban (n = 10). A hematológiai válaszarány 70% volt, 2-3 hónapos időtartammal.
3. táblázat Válaszok a felnőtt CML vizsgálatban
A szervek működésének romlása
Az imatinib és metabolitjai nem választódnak ki jelentősen a vesén keresztül. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban a plazma expozíció magasabbnak tűnik, mint normál vesefunkciójú betegeknél. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP 1,5-szeresének felel meg, amelyhez az imatinib szorosan kötődik. Az imatinib szabad gyógyszerként való kiürülése valószínűleg káros vesefunkciójú és normális vesefunkciójú betegeknél hasonló lesz, mivel a renális kiválasztás csak kis eliminációs utat jelent az imatinibnél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Noha a farmakokinetikai elemzés eredményei jelentős eltéréseket mutattak az alanyok között, az átlagos imatinib-expozíció nem nőtt a változó fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májfunkciójú betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban állapították meg.
Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok patkányokon, kutyákon és majmokon kis vagy közepes mértékű hematológiai elváltozásokat mutattak, amelyek patkányokban és kutyákban kísérték a csontvelő változását.
Patkányokban és kutyákban a máj volt a célszerv. Az aminotranszferázok enyhe vagy közepes növekedését, valamint a koleszterin, a triacil-glicerin, az összes fehérje és az albumin szintjének kismértékű csökkenését figyelték meg mindkét fajban. A patkányok májában nem találtak hisztopatológiai változásokat. Súlyos toxicitás jeleit figyelték meg azoknak a kutyáknak a májában, akik 2 hétig kaptak imatinibet magas májenzimszinttel, hepatocelluláris nekrózissal, epeúti nekrózissal és epeúti hiperpláziával.
Vese toxicitást figyeltek meg majmokban, akiket 2 hétig kaptak imatinibet, és amelyek fokális mineralizációt, vese tubuláris megnagyobbodást és tubuláris nephrosisokat eredményeztek. Számos állatnál megfigyelték a vér karbamid-nitrogén (BUN) és a kreatinin szintjének emelkedését. A vese papillájában és a hólyagban az átmeneti epithelium hiperpláziáját figyelték meg a szérum és a vizelet biokémiai paramétereinek változása nélkül, patkányokban > 6 mg/kg egy 13 hetes vizsgálatban. Az imatinib krónikus alkalmazásakor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását figyelték meg.
Egy majmon végzett, 39 hétig tartó vizsgálat során még a legalacsonyabb 15 mg/kg-os dózisnál sem figyeltek meg NOAEL-t (nem észlelt káros hatásszint), amely megközelítőleg egyharmada a maximális humán 800 mg-os dózisnak, amelyet a testfelület. A kezelés ezeknél az állatoknál a normálisan elnyomott maláriafertőzések súlyosbodását eredményezte.
Az imatinibet nem tekintették genotoxikusnak, ha in vitro baktériumsejteken tesztelték (Ames-teszt), in vitro emlőssejteken (egér limfóma) és in vivo patkány mikromagvakon tesztelték. Az imatinib pozitív genotoxikus hatásait figyelték meg egy emlős sejteken (kínai hörcsög petefészek) végzett in vitro teszt során, amely metabolikus aktiválás után klastogenitást (kromoszóma-rendellenességet) mutatott. A gyártási folyamat két köztitermékének, amelyek szintén jelen vannak a gyógyszerben, mutagén hatása van az Ames-tesztben. Ezen intermedierek egyike pozitív volt az egér limfóma tesztben is.
Egy termékenységi vizsgálatban hím patkányoknak a párzás előtt 70 napig történő beadása csökkentette a herék és az epididymák súlyát és a mozgékony spermiumokat 60 mg/kg dózisban, ami megközelítőleg megegyezik a maximális klinikai dózissal, 800 mg/nap testfelület. Ezt nem figyelték meg ≤ 20 mg/kg dózisoknál. A spermatogenezis kismértékű vagy mérsékelt csökkenését figyelték meg kutyáknál is ≥ 30 mg/kg orális dózisban. Amikor a nőstény patkányoknak imatinibet adtak 14 napig a párzás előtt, majd a vemhesség 6. napjáig, sem a párzást, sem a vemhes nőstények számát nem befolyásolta. Nőstény patkányoknál 60 mg/kg dózisnál jelentős volt a magzatok implantáció utáni elvesztése és az élő magzatok számának csökkenése. Ezt nem figyelték meg ≤ 20 mg/kg dózisoknál.
Patkányokon végzett pre- és postnatális fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyváladékot figyeltek meg a terhesség 14. vagy 15. napján, amikor orálisan adták be a 45 mg/kg/nap dózisú csoportban. Ennél az adagnál nőtt a halva született kölykök száma, csakúgy, mint a kölykök halála a születést követő 0–4. Az F1 utódoknál ennél az adagnál az átlagos testtömeg születéstől az áldozatig alacsonyabb volt, és a fityma elválasztási kritériumának megfelelő kölykök száma kissé csökkent. A termékenységet az F1 nem befolyásolta, de megnövekedett számú felszívódást és csökkent életképes magzatokat figyeltek meg 45 mg/kg/nap dózis mellett. A nem megfigyelt hatás nélküli szint (NOEL) mindkét anyában és az F1 generációban 15 mg/kg/nap volt (a maximális emberi dózis egynegyede, ami 800 mg).
Az imatinib patkányokban teratogén volt, amikor az organogenezis során ≥ 100 mg/kg dózisban adták, ami megközelítőleg megegyezik a testfelületre számított maximális klinikai dózissal (800 mg/nap). A teratogén hatások közé tartozik az exencephalia vagy az encephalocele, valamint a frontális és a parietális csontok hiánya vagy zsugorodása. Ezeket a hatásokat nem figyelték meg ≤ 30 mg/kg dózisoknál.
Egy patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban az imatinib 15, 30 és 60 mg/kg/nap dózisban történő beadása statisztikailag szignifikáns rövidülést okozott a férfiaknál az életkor 60 mg/kg/nap és a nőstényeknél a ≥ 30 mg-os dózisban./kg/nap. Az utódok kórszövettani vizsgálata a kardiomiopátiát (mindkét nem), a krónikus progresszív nephropathiát (nőstények) és a fityma papillómát mutatta ki a halál fő okaként vagy az áldozat okaként. A daganatos elváltozások célszervei a vese, a hólyag, a húgycső, a fityma és a csikló, a vékonybél, a mellékpajzsmirigy, a mellékvesék és a nem mirigyes gyomor voltak.
A fityma/csikló papillómáit/karcinómáit 30 mg/kg/nap vagy annál nagyobb dózisoknál figyelték meg, ami kb. 0,5 vagy 0,3-szorosa az emberi napi expozíciónak (az AUC alapján) 400 mg/nap vagy 800 mg/nap dózisban. és a gyermekek napi expozíciójának 0,4-szerese (AUC alapján) 340 mg/m 2/nap dózisban. A nem figyelt hatás nélküli szint (NOEL) 15 mg/kg/nap volt. Adenoma/vese karcinóma, hólyag és húgycső papilloma, vékonybél adenokarcinómák, mellékpajzsmirigy adenomák, jóindulatú és rosszindulatú mellékvese medulláris daganatok és a gyomor-bél traktus papillómái/karcinómái jelentettek 60 mg/kg/nap vagy körülbelül 1,7 mg/kg/nap dózisban. A napi humán expozíció 1-szerese (AUC alapján) 400 mg/nap vagy 800 mg/nap és 1,2-szerese a napi emberi expozíciónak (AUC alapján) 340 mg/m 2/nap. A nem figyelt hatás nélküli szint (NOEL) 30 mg/kg/nap volt.
Ezen megállapítások mechanizmusát és jelentőségét egy emberen végzett patkány-karcinogenitási vizsgálatban nem sikerült tisztázni.
A korábbi preklinikai vizsgálatokban nem azonosított nem daganatos elváltozások a szív- és érrendszerben, a hasnyálmirigyben, az endokrin szervekben és a fogakban voltak. A legfontosabb változások között szerepelt a hipertrófia és a szív dilatációja, ami egyes állatoknál szívelégtelenség tüneteihez vezetett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása