Ez a cikk frissült

prospektív

absztrakt

In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a citokróm P 450 3A4 (CYP3A4) részt vesz az ösztrogén metabolizmusában. Bizonyíték van arra, hogy a grapefruit, amely a CYP3A4 inhibitora, növeli a plazma ösztrogén koncentrációját. Mivel az ösztrogén köztudottan összefügg az emlőrák kockázatával, valószínű, hogy a grapefruit rendszeres bevitele növeli a nők mellrák kockázatát. A grapefruit bevitel és az emlőrák kockázata közötti összefüggést egy multinacionális kohorsz tanulmányában vizsgáltuk Hawaii - Los Angeles városában, amely egy ígéretes csoport, amely öt faji/etnikai csoportból több mint 50 000 posztmenopauzás nőt tartalmaz. 1657 emlőrákos eset állt rendelkezésre elemzésre. A grapefruitbevitel szignifikánsan összefüggésben állt az emlőrák megnövekedett kockázatával (relatív kockázat = 1,30, 95% -os konfidenciaintervallum 1, 06-1,58) a legmagasabb beviteli kategóriában, azaz a napi grapefruit egynegyedében vagy annál többet a többi beteghez képest. . - fogyasztók (trend P = 0, 015). Hasonló mértékű megnövekedett kockázatot figyeltek meg az ösztrogén-használók, az ösztrogén + progesztin-használók és a hormonterápiában részesülő betegek körében. A grapefruitbevitel növelheti az emlőrák kockázatát a posztmenopauzás nőknél.

A fő

A grapefruitlé gátló hatását a bél citokróm P 450 3A4 (CYP3A4) rendszerére 1989-ben véletlenül fedezték fel egy tanulmány során, amelynek során tesztelték az etanol hatását egy kalciumcsatorna-blokkolóra (Bailey et al., 1989, 1991). Az alanynak grapefruit-levet adtak, hogy elfedje az etanol ízét. Későbbi vizsgálatok azt találták, hogy a CYP3A4 enzimrendszer gátlásán keresztül, elsősorban a májban és a vékonybélben (Guengerich, 1999; Veronese és mtsai, 2003) a grapefruitlé kölcsönhatásba lép az orálisan beadott gyógyszerek több mint 60% -ával, ami a szérumukat. (Maskalyk, 2002; Bailey és Dresser, 2004). Egy pohár (6 uncia) elfogyasztása a maximális akut farmakokinetikai hatáshoz vezethet (Edgar et al., 1992; Lundahl et al., 1995, 1997; Dahan és Altman, 2004), megnövekedett orális biohasznosulással, amely akár 24 órán át is jelentkezik gyümölcsléfogyasztás után (Bailey és Dresser, 2004).

1989 óta a grapefruitlével történő gyógyszerkölcsönhatások listáját kibővítették az orális 17β-ösztradiollal és a progeszteronnal (Guengerich, 1999; Maskalyk, 2002; Medical Letter, 2005). Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) elrendelte a hormontermékek címkézését a menopauza utáni nők számára, jelenleg arra figyelmeztetve, hogy a grapefruitlé növelheti az ösztrogénszintet a plazmában (US Food and Drug Administration, 2006). Schubert és mtsai. (1994) megállapította, hogy a grapefruitlé körülbelül 20% -kal növelte az ösztradiol görbe alatti területet az ovariectomia után a nőknél. Nemrégiben beszámoltunk arról, hogy az endogén ösztrogénszint körülbelül 30% -kal magasabb volt azoknál a posztmenopauzás nőknél, akik természetesen abbahagyták az időszakot, és akik naponta vagy annál többet fogyasztottak a grapefruittól (Monroe és mtsai, 2007).

Köztudott, hogy az ösztrogén összefügg az emlőrák kockázatával (Key és mtsai, 2002). Tehát, ha a grapefruit bevitele befolyásolja az ösztrogén anyagcserét, ami magasabb keringési szinthez vezet, akkor biológiailag elfogadható, hogy a rendszeres grapefruit bevitel növeli a nők mellrák kockázatát. Tudomásunk szerint ezt a hipotézist még egyetlen tanulmány sem vizsgálta. Ez a tanulmány a grapefruit bevitel és az emlőrák kockázata közötti összefüggést vizsgálta a Hawaii - Los Angeles Multiethnic Cohort (MEC) tanulmányban.

Anyagok és metódusok

Vizsgálati populáció

A MEC-t 1993 és 1996 között hozták létre, amikor a kezelés megkezdésekor 96 810 felnőtt férfi és 118 441 felnőtt nő 45–75 éves korban kitöltötte a 26 oldalas önadagoló kérdőívet, amely tartalmazott egy kvantitatív étkezési gyakorisági (FFQ) kérdőívet és információkat a demográfiai tényezők, személyes viselkedés, korábbi kórképek, gyógyszeres kezelés, a gyakori rákos megbetegedések családi kórtörténete, nők esetében a reproduktív kórtörténet, az orális fogamzásgátlók és a hormonterápia (HT) alkalmazása. A tanulmányt a Hawaii Egyetem és a Dél-Kaliforniai Egyetem intézményi felülvizsgálati testületei hagyták jóvá. A vizsgálattal kapcsolatos további részleteket máshol közöltük (Kolonel et al., 2000).

Csak öt faji/etnikai csoportból származó nők - afroamerikaiak, japánamerikaiak, latinok, őslakos hawaiiiak és kaukázusiak - vettek részt ebben a tanulmányban. Csak olyan nőket vontunk be, akik arról számoltak be, hogy a menstruációjuk természetesen megszűnt, vagy oophorectomia okozta őket. A hysterectomián átesett, de egy vagy több, még ép petefészket jelentő nőket kizárták. Kizártuk azokat a nőket is, akiknek hiányos vagy érvénytelen adatai vannak a testsúlyról, a testmagasságról, az ösztrogén és/vagy a progesztin használatáról, a menarche életkoráról, a paritásról, az életkor első életkorától, a természetes menopauza életkorától vagy a bilaterális ohoreaktomiától, a fizikai aktivitástól, a dohányzás állapotától, vagy az oktatás szintje. Kizártuk azokat az alanyokat is, akiknél a nem melanómás bőrráktól eltérő rákot diagnosztizáltak a kohorszba való belépés előtt. Végül kizártuk az alanyokat, ha az FFQ kiindulási értékéből kalóriabevitelük vagy komponenseik (zsír, fehérje és szénhidrátok) a meghatározott tartományon kívül esnek (Nothlings és mtsai, 2005). Ennek eredményeként 46 080 posztmenopauzás nők esetében álltak rendelkezésre adatok elemzésre.

felügyelet

Az emlőrák előfordulási eseteit Kaliforniában a Los Angeles County SEER Registry és a California State Cancer Registry (CCR) összekapcsolásával azonosították. A hawaii rákos incidenseket a National Hawaii SEER nyilvántartáson keresztül azonosították, és CCR-t használtak a Kaliforniába költözött esetek azonosítására. A szoftvert egy valószínűségi adatkapcsolat létrehozására használták társadalombiztosítási szám, név és születési dátum felhasználásával. 98 évesen a kohorsz 7% -a rendelkezett társadalombiztosítási számmal. Megállapítottuk továbbá, hogy a kohorszban eltöltött átlag 7 év után a migrációs ráta 3,7% volt (4,9% a hawaii résztvevőknél és 2,5% a kaliforniai résztvevőknél). Noha Hawaii migrációs aránya valamivel magasabb, Kalifornia az elsődleges célpont ezeknek a migránsoknak, így a legtöbb rákfelügyelet alatt áll. A halálozást évente határozták meg a kaliforniai és hawaii állami halálozási iratok és rendszeresen a Nemzeti Halálindex alapján. A későbbi időpont azon a napon kezdődött, amikor a válaszadó kitöltötte az alap kérdőívet, és az ebben a dokumentumban szereplő elemzés esetében 2002. december 31-ig folytatódott. Az alanyokat az utolsó követés, a halál vagy a rák diagnosztizálásának napján cenzúrázták, amelyik előbb következett be.

A grapefruit bevitelének értékelése az alap kérdőív alapján

Az étrend kiértékelési módszereit másutt részletesen leírták (Kolonel et al., 2000). Az FFQ arra kérte a válaszadókat, hogy jelezzék, milyen gyakran ettek "grapefruitot vagy pomelót" az elmúlt évben, és a szokásos adagméretet. A szokásos vételt a következő nyolc frekvencia egyikének megjelölésével rögzítettük: soha vagy alig; havonta egyszer; Havonta 2-3 alkalommal; hetente egyszer; Heti 2-3 alkalommal; Heti 4-6 alkalommal; naponta egyszer; Napi 2 vagy több alkalommal. Adagméret egész grapefruithoz, beleértve az álky csészéket vagy kevesebbet, ½ grapefruit vagy álky csészéket, és 1 csészét vagy annál többet. Egy grapefruit átlagos tömegét 240 g-ra becsülték. A teljes grapefruit bevitelt kiszámítottuk a gyakoriság és az adagméret szorzásával, és grammban fejeztük ki naponta. Nem tudtuk számszerűsíteni a grapefruit juice bevitelét, mert az FFQ-ban narancslével kombinálták. Az FFQ teljesítményét egy kalibrációs részvizsgálatban korábban leírták (Stram és mtsai, 2000).

A menopauzás hormonterápia alkalmazása az alap kérdőívből

A betegeket arra kérték, hogy a kiindulási kérdőívben külön-külön alkalmazzák a menopauzás ösztrogén terápiát (ET) és a progesztin terápiát (PT). Az ösztrogén + progesztin terápiát (EPT) az ET és a PT által jelentett periódusok közötti átfedés alapján számították ki (Lee és mtsai, 2006). Ehhez az elemzéshez egy kategorikus változót használtunk, amely az alábbiak szerint került meghatározásra: (1) a HT használata nem történt meg; (2) a HT korábbi használata; (3) az ET jelenlegi használata; és (4) az EPT egyidejű alkalmazása.

Statisztikai analízis

Ebben a tanulmányban az összes rost és az oldható rost hozzáadása a statisztikai modellhez módosította a grapefruit bevitelével összefüggő emlőrák kockázatának becslését (RR 1 - RR 2 a 2. táblázatban). Megfigyelésünk alapján, miszerint a teljes rost- és oldható rostbevitel szignifikánsan összefügg a szérum ösztrogénszinttel a természetesen posztmenopauzás nőknél, és in vitro bizonyíték arra, hogy bizonyos rostkomponensek, különösen a lignin képesek ösztrogén adszorbeálni, a kezelés pontosabb becslést nyújt mell a grapefruit bevitel kapcsán.

A posztmenopauzális ösztrogénhasználattal kapcsolatos más vizsgálatokkal összhangban megnövekedett emlőrák-kockázatot találtunk, különösen a jelenlegi EPT-felhasználók körében. Vizsgálatunk egyik célja az volt, hogy megvizsgáljuk a grapefruit bevitelével járó emlőrák kockázatát a menopauzás HT alkalmazásának alcsoportja szerint. Mivel az endogén ösztrogének ugyanúgy metabolizálódnak, mint az exogén ösztrogének (US Food and Drug Administration, 2006), feltételeztük, hogy a grapefruit bevitele növeli a nők mellrák kockázatát a HT használatától függetlenül. A HT-t szedő nők hipotézisének alátámasztását az FDA által előírt, a menopauzás HT-termékek megnevezésében szereplő figyelmeztetés szolgáltatta, miszerint a grapefruitlé növelheti a plazma ösztrogénszintjét.

A grapefruit bevitel és az emlőrák kockázata közötti összefüggést egyértelműen megfigyelték a HT-felhasználók, valamint a jelenlegi ET- és EPT-felhasználók. Érdekes módon az emlőrák napi RR-je, amely a p grapefruit fogyasztásával vagy a fogyasztókkal összehasonlítva magasabb, 44% -kal volt magasabb azoknál a nőknél, akik soha nem használtak HT-t, 36% -kal magasabbak a jelenlegi ET-felhasználóknál, és 27% -kal magasabbak a jelenlegi EPT-felhasználóknál. A grapefruit-fogyasztással összefüggő emlőrák 32% -kal magasabb volt a szegény/normális testsúlyú nőknél és 26% -kal magasabb a túlsúlyos/elhízott nőknél. Ezek a HT és BMI eredmények együttesen azt sugallják, hogy a grapefruit bevitelével összefüggő emlőrák kockázata erősebb az alacsonyabb keringő ösztrogénszintű nők alcsoportjaiban.

A grapefruit csökkent hatásának megállapítása magasabb BMI-vel rendelkező nőknél hasonló az alacsonyabb ET-hatással az emlődaganat kockázatára a magasabb BMI-vel rendelkező nőknél (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997; Schairer et al, 2000; Millions of Nők és mtsai, 2005). A nehezebb nőknél az ET-hez kapcsolódó alacsonyabb RR az endogén ösztrogén megemelkedett szintjével magyarázható a nehezebb nőknél, és részletes elemzés azt sugallja, hogy a nőknél a mell hatékony ösztrogénplafonja eléri a kb. 32 kg m-2 BMI-t.) Hasonlóképpen, a grapefruit beviteléből származó megemelkedett ösztrogénszintnek egyre kevésbé lehet hatása, mint az "alap" ösztrogénszintjének. Mivel az ET vagy az EPT-ben szenvedő nőknél az "alap" ösztrogénszint magasabb, mint az effektív ösztrogénsapka (Wu et al., 2007), ezeknél a nőknél a grapefruitbevitel fokozott kockázata részben az emelkedett progeszteronszint hosszú távú hatása lehet ösztrogént szedő nőknél. a menopauzás időszak előtt, de ezt még meg kell vizsgálni.

Korábbi tanulmányok azt mutatják, hogy a gyógyszer-grapefruitlé kölcsönhatások mértéke nagyban változik az egyének között (Bailey és mtsai, 1993, 1995; Lown és mtsai, 1997; Bailey és Dresser, 2004). A legnagyobb bél CYP3A4 expresszióval rendelkező alanyok mutatták a legnagyobb felodipin plazmakoncentráció növekedést a grapefruit juice beadása után (Lown et al., 1997). Jelenleg nincs mód a potenciális interakció előrejelzésére; ilyen tanulmányokra sürgősen szükség van.

Biológiailag elfogadható, hogy a grapefruit bevitele növelheti az emlőrák kockázatát a posztmenopauzás nőknél. Ennek a vizsgálatnak az eredményeit azonban meg kell erősíteni más, bonyolultabb grapefruit beviteli intézkedésekkel végzett vizsgálatokban, amelyek teljes gyümölcsöt és grapefruit levet tartalmaznak.