hálózati

  • elemeket
  • absztrakt
  • bevezetés
  • az eredmény
  • A kofaktor-fehérje kölcsönhatások hálózata
  • A kofaktorral kölcsönhatásban lévő fehérjék topológiája a PPI hálózatban
  • A szövetspecifikus kofaktorokkal kölcsönhatásban lévő fehérjék expressziója
  • A kofaktor-betegség kölcsönhatások hálózata
  • vita
  • következtetések
  • További információ
  • PDF fájlok
  • További képek
  • Excel fájlok
  • 1. kiegészítő táblázat
  • 2a. Kiegészítő táblázat
  • 2b. Kiegészítő táblázat
  • 3. kiegészítő táblázat
  • 4. kiegészítő táblázat
  • Hozzászólások

elemeket

  • Hálózati topológia
  • Táplálás
  • Rendszer elemzése

absztrakt

Az alultápláltság globális probléma, amely az alacsony és közepes jövedelmű (LMIC) vitamin- és ásványianyag-hiányban szenvedő országok lakosságát, valamint a fejlett gazdaságokban és a városi területeken élő olyan embereket érinti, akik felesleges kalóriát fogyasztanak, egyes mikrotápanyagok elégtelen mennyiségével 1, 2, 3, 4, A német, az egyesült államokbeli és az egyesült királyságbeli populációkról beszámolók szerint hiányzik a D-vitamin, Németországban a folsav, az Egyesült Államokban az A- és E-vitamin, valamint az Egyesült Királyságban az E-vitamin 1. A mikrotápanyagok hiánya (azaz túl alacsony vagy túl magas) hozzájárulhat az életkorral összefüggő krónikus betegségek kialakulásához 5, 6. A mikroelemek fiziológiai rendszerekre adott válaszokban betöltött szerepének megértése 7 alapvető fontosságú az egészség fenntartásának, az alultáplált egyének szükségleteinek 8, az anyák és magzatok egészségének és fejlődésének elősegítése, valamint a 9, 10, 11, valamint a táplálkozás követelményeinek kezelése szempontjából. kockázati csoportok, például 12 évesek és idősebbek .

A jelenlegi ajánlott napi adagokat általában úgy határozták meg, hogy egyetlen tápanyagot kombináltak a legérzékenyebb szubpopuláció egyetlen, legérzékenyebb mellékhatásával 14. Ezek az ajánlások hiányosak, és a mikrotápanyagok (nem) megfelelőségének téves értékeléséhez vezethetnek, i. Az életkor, a nem, az aktivitás szintje, valamint az anyagcsere és a társadalmi-gazdasági helyzet (pl. 15) miatti követelmények egyének közötti változékonysága miatt, (ii) a plazma tápanyagszintjei nem tükrözhetik a szövetek lerakódását és szükségleteit 16, és iii) mert potenciálisan elhanyagolják a mikroelemek tápanyag-fókuszált biológiai rendszerekre gyakorolt ​​kölcsönös függőségét és pleiotróp hatásait. Ha nem veszik figyelembe a rendszer kölcsönhatásait, megmagyarázható, hogy az egyéneket vagy a mikroelem-kiegészítést az egyes betegségek morbiditásához kötő epidemiológiai vizsgálatok miért vezetnek továbbra is ellentmondásos megállapításokra (pl. 17, 18, 19).

Nincsenek átfogó adatbázisok, amelyek összekapcsolnák a mikroelemek (például a kofaktorok) és az összetevők (fehérjék) többszörös kölcsönhatásait a biológiai útvonalakkal és betegségekkel. Ennek a tudásbeli hiányosságnak a kezelése érdekében több forrásból származó adatokat integráltak, hogy átfogó tudásbázist hozzanak létre a kofaktorokról, azok fehérje kölcsönhatásairól és a kapcsolódó betegségekről. Ezt az adatsort integratív többrétegű hálózatként mutatták be, amely összekapcsolta a kofaktorokat, a kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjéket, biológiai folyamatokat és betegségeket (1. ábra). Ez a megközelítés az emberi betegséghálózat hasonló elemzésén alapul, amelyben a betegségek összekapcsolódtak, amikor a genetikai polimorfizmusok 20 és a cink proteáz 21 kölcsönhatás-hálózata megoszlik. Az ebben a dokumentumban bemutatott integrációs hálózat elemzése segít feltárni, hogy a mikrotápanyagok (in) elégtelenségei hogyan befolyásolhatják több biológiai folyamatot, ami végső soron az egészség fenntartásához vagy a betegség előrehaladásához vezet.

A kofaktor-fehérje hálózat egy harmadik szintű információval bővült, amely magában foglalta a betegség génjeivel való interakciót. A kofaktor akkor társul betegséghez, ha ugyanaz a kofaktort befolyásoló fehérje (k).

Teljes méretű kép

az eredmény

A kofaktor-fehérje kölcsönhatások hálózata

Negyvenkilenc (49) kofaktort nyertünk az EBI CoFactor, Uniprot, Expasy és Metal MACiE adatbázisok kinyerésével (a kofaktorok eredet szerinti besorolását lásd az S1 ábrán, az S2 ábrán pedig az ezen adatbázisok által nyújtott információk átfedését). ). E 49 kofaktor és 2 301 fehérje között összesen 2840 egyedi kofaktor-fehérje kölcsönhatást találtak. A kofaktor-fehérje kölcsönhatások és az ismert genetikai variánsok, amelyek megváltoztatják a fehérje kofaktor kötődési helyét, teljes listáját az SI kiegészítő táblázat tartalmazza. A kofaktor-fehérje kölcsönhatások eredményül kapott hálózati ábrázolása a 3. ábrán található. 2, ahol a kofaktorral kölcsönhatásban lévő fehérjék (kisebb csomók) társultak a kívánt kofaktorokhoz (nagyobb csomók).

Ezután megvizsgáltuk a kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjék biológiai szerepét a fehérjekomplexekben. A moduldetektáló algoritmus segítségével 12 modult azonosítottunk (köztük több mint 10 fehérjét) erősen kölcsönhatásban lévő fehérjékből (lásd az 1. táblázatot, valamint az S2a és b kiegészítő táblázatot). A legtöbb modul tartalmazta a kofaktorokkal kölcsönhatásban lévő fehérjéket. A funkcionális dúsítási elemzésből kiderült, hogy a modulokban lévő fehérjék biológiai koncepciók (GO) vagy útvonalak (KEGG, Reactome és Biocarta) szempontjából jelentős mértékben gazdagodnak, megerősítve, hogy az azonosított modulok fehérjéket csoportosítanak, amelyek funkcionálisan releváns kölcsönhatásban részesülnek.

Asztal teljes méretben

A kofaktorral kölcsönhatásban lévő fehérjék topológiája a PPI hálózatban

Az i2d adatbázisban található 300 gombafehérjéből 46 (46) kölcsönhatásba lép a kofaktorokkal. A permetációs tesztek azt mutatták, hogy a kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjéknek nincs szignifikáns tendenciája töltőfehérjék töltésére a nem kölcsönhatásban lévő fehérjék véletlenszerű készletéhez képest (P = 0, 13, permutációs teszt).

A szövetspecifikus kofaktorokkal kölcsönhatásban lévő fehérjék expressziója

A kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjék szövetspecifikus expressziójának elemzése azt mutatta, hogy ezen fehérjék 1271 (44,8%) expresszálódnak az összes szövetben, 236 (8,3%) fehérje keveredik, 133 (4,7%) fehérje dúsul a csoportban .362 ( 12,7%)) fehérjék szövetbővítettek, 236 (8,3%) fehérje szövetdúsított (összefoglalva a 2. táblázatban és részletezve az S3 kiegészítő táblázatban), és 63 (2,2%) fehérjét nem detektáltak. A véletlenszerűen kiválasztott fehérjegyüttesekkel való összehasonlítás során kiderült, hogy a kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjék minden szövetben gyakrabban expresszálódnak

A kofaktorok (körök) a GWAS betegséghez (négyzetekhez) társulnak, amikor a betegséghez társuló fehérje (k) kölcsönhatásba lépnek a cél kofaktorokkal. A betegségeket színkóddal jelölik a kofaktorokkal kölcsönhatásba lépő GWAS-fehérjék százalékos aránya szerint, és fészkelés útján rendezik (fentről lefelé növekvő módon). Az éleket súlyozzuk az adott kofaktort igénylő GWAS fehérjék számával.

Teljes méretű kép

Az OMIM adatbázis 1335 olyan betegséget tartalmaz, amelyek legalább egy kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjét kódoló génhez kapcsolódnak (az összesen 4299 betegség 31,4% -a; lásd az S4. Kiegészítő táblázatot). Ezenkívül a 2301 kofaktorral kölcsönhatásban lévő fehérjéből 573 (24,9%) társult legalább egy betegséghez, statisztikailag szignifikáns gazdagodáshoz (P 5, amely kimondja, hogy a mikroelemek (és implicit módon kofaktoraik) tápanyaghiányhoz társulnak). olyan reakciók és folyamatok, amelyek rövid távú túlélést (pl. energiatermelést) biztosítanak a hosszú távú túlélésben (pl. DNS-helyreállítás) részt vevők felett, bár adataink nem tudják szigorúan tesztelni ezt a hipotézist, felhasználhatók a különféle mikroelemek fontosságának becslésére. A kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjék felülreprezentáltak (P = 0,001, hipergeometrikus vizsgálat) a DNS-helyreállításban részt vevő génekben (fehérjék) (GO: 0006281) THF (B9-vitamin), mint a véletlenszerűen kiválasztott kofaktor-kölcsönhatásban lévő fehérjék (P 40 és kritikus szerepet jeleztek) Fe-S komplexek a DNS replikációjának és helyreállításának hosszú távú koordinációjában 41 .

Ennek a koncepciónak a kiterjesztése érdekében a kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjéket társították az OMIM adatbázisból származó betegségekhez. Nem meglepő, hogy a leggyakoribb betegségek olyan táplálkozási szempontokkal kapcsolatos betegségek voltak, mint az alultápláltság és a táplálkozás megfelelősége. Érdekes módon a mitokondriális betegség számos kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjéhez társult. Például az I-II-III mitokondriális komplex fontos fehérjéi (pl. CYC1, NDUFA1-10, NDUFS1-2-3-7, NDUFV1-2, SDHA/B, COQ6 és PDSS1) és az energia-anyagcserében részt vevő fehérjék (PDHA1 és ACAD9/VL) sok kofaktorral lépnek kapcsolatba, beleértve a magnéziumot, a cinket és a NAD-ot. Az OMIM-betegségek azonban elsősorban a mendeli (azaz az egyes gének) betegségek és veleszületett anyagcsere-hibák, amelyek a táplálkozás miatt gyengék lehetnek a komplex betegségekhez képest, mint amilyenek szerepelnek a GWAS adatbázisokban. A komplex fenotípusok a sok alacsony penetrációjú polimorfizmus és a környezeti tényezők közötti kölcsönhatások eredményeként jönnek létre.

A legújabb megfigyelések megmutatták a normalizálás előnyeit a mikrotápanyag-hiány pótlásával, amelyek gyakran a nyugati típusú étrend túlzott fogyasztásával járnak. Elhízott egyéneknél több kardiometabolikus markert pozitívan moduláltak, feltételezve, hogy a tápanyagok 8 hét elteltével kiegészültek 46. Ezek az eredmények alátámasztják azt a megfigyelésünket, hogy az elhízással kapcsolatos fehérjék számos különböző kofaktorral lépnek kölcsönhatásba, amelyek különböző alrendszereket érintenek, például a szív- és érrendszeri egészséghez kapcsolódó és az ahhoz hozzájáruló utakat és folyamatokat. Ezért az elhízott egyének potenciálisan profitálhatnak a mikrotápanyagok biológiai hozzáférhetőségének célzott javításából. Érdekes módon a tanulmány szerzői azt sugallják, hogy a kardiometabolikus markerek javulása a mitokondriális funkció javulásából fakadhat, amelyek az itt leírtak szerint nagyszámú kofaktorral kölcsönhatásban lévő fehérjéhez kapcsolódnak.

A kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjehálózat három lehetséges alkalmazásának sematikus ábrázolása. Az első útvonal (kék) felhasználható a fehérjék, a biológiai útvonal (ok) azonosítására (a hálózat kék keringésében) és a klinikai fenotípus (ok) vagy betegség (ek) azonosítására, amelyeket tápanyag-alapú beavatkozásával módosítani kell. kompozíciók. A második út (piros), amely ellentétes megközelítést követ, amelyben a kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjék (a hálózatban pirossal köröznek), amelyek részt vesznek a biológiai útvonal (ok) ban vagy az érdekes betegségben, leképezhetők a hálózatra a kofaktorok azonosítására - és kiterjesztett tápanyagok felhasználása - amelyeket tápanyag-alapú beavatkozásoknak kell megcélozniuk a szóban forgó fenotípusok módosítása érdekében. A harmadik út (zöld) támaszkodhat a hálózatra a táplálkozási beavatkozás hatására az interindividuális variabilitás lehetséges eredetének vizsgálatához a fehérjékben részt vevő kofaktorral kölcsönhatásba lépő fehérjék és a testben zölden keringő út (ok) genetikai variánsainak vizsgálatával. hálózat) a szükséges klinikai markerekhez kapcsolva.

Teljes méretű kép

Ezenkívül a 4. ábrán bemutatott útvonalak szövetspecifikus módon követhetők figyelemmel azokban az esetekben, amikor a kívánt kóros fiziológiai állapotok csak egy vagy több szövetet érintenek. Ilyen esetekben a hálózatot először meg kellene csonkítani, hogy csak az összes szövetben expresszált fehérjéket (azaz "tisztító" fehérjéket) és a vizsgált állapothoz kapcsolódó szövet (ek) ben dúsított és/vagy megerősített fehérjéket tartsa fenn. Egy ilyen stratégia javíthatja a kofaktorok vagy táplálkozási beavatkozások elérhetőségének vizsgálatát azáltal, hogy csökkenti a fehérjék (és a kapcsolódó útvonalak) potenciális interferenciáját, amelyek nem kapcsolódnak a vizsgált állapothoz. Hasonlóképpen fontolóra lehet venni a fehérje aktivitás szövet- és/vagy állapot-specifikus szabályozását a kontextus-specifikus hálózat létrehozása során 47. A transzláció utáni szabályozás ismerete azonban túl ritka ahhoz, hogy jelenleg teljes mértékben kiaknázható legyen.

A kofaktor-fehérje interakciók összeállításának és a hálózati elemzésnek korlátai az adatok rendelkezésre állása a kofaktor adatbázisaiban és a publikáció elfogultsága. A cikkben bemutatott eredmények azonban lehetővé teszik a különböző forrásokból származó adatok integrálását annak érdekében, hogy átfogóbb rendszerszintű tudásbázist hozzanak létre az anyagcsere és a kofaktort megváltoztató folyamatok számára. A kofaktor-fehérje kölcsönhatás ezen tudásbázisának fejlesztése hozzáférést biztosít a multivitamin- és ásványianyag-bevitel különböző folyamatokra, különböző szövetekben, különböző anyagcsere-állapotokban és betegségekben gyakorolt ​​hatásainak jobb tanulmányozásához és magyarázatához.

következtetések

A "tuning" 48 anyagcseréje az egészség optimalizálása és a betegség késleltetése vagy megelőzése érdekében 49 nem valószínű, hogy egyszeri táplálkozási beavatkozásokkal jár. Az itt leírt szisztémás megközelítés átfedő anyagcsere-folyamatokat mutat, amelyek gyakran több kofaktort igényelnek a különböző élelmiszer-összetevőktől (például fémionok vagy vitaminok). Ezeket az adatokat és eredményeket terjesztjük annak felmérésére, hogy a populáció és az allél frekvenciák hogyan befolyásolhatják az ebben az elemzésben azonosított specifikus biológiai folyamatokat, és hogyan lehet feltérképezni az élelmiszer-bevitelt a projektben kifejlesztett tudásbázis segítségével a táplálkozási igények előrejelzése érdekében. Ennek az erőfeszítésnek az a célja, hogy hozzájáruljon a táplálkozási hiányosságok következményeinek jobb molekuláris megértéséhez. Az itt bemutatott adatbázis és hálózat integrált elemzése fontos lépés, amely alapul szolgál a célzott táplálkozási beavatkozásokon, amelyek célja a mikrotápanyagok állapotának javítása a károsodott biológiai funkciók normalizálása érdekében.