A melanoma olyan daganat, amely a melanocita, egy pigmenttermelő sejt átalakulásából származik. Bár a bőrdaganatoknak csak 4% -át teszi ki, a bőrdaganatok halálozásának 79% -át okozza (1).
JÁRVÁNYTAN
A melanoma jelentősen növekvő számmal tartozik a daganatokhoz. Az előfordulás az elmúlt 30 évben minden évben 3% -kal nőtt. Jelenleg az indiai 0,2/100 000 nőtől az ausztráliai Észak-Queensland-ben 42/100 000-ig változik (2, 3). A férfi populációban az előfordulási arány 0,5 és 49 között mozog 100 000 lakosra. Csehországban 2002-ben a férfiaknál 10,5/100 000, a nőknél 9,6/100 000 volt az előfordulás (1). A melanoma korai felismerése miatt a halálozás lényegesen lassabban növekszik, mint az előfordulás (1. ábra). Ez valószínűleg összefüggésben van a melanómák növekvő észlelésével a korai szakaszban. A már említett földrajzi különbségek mellett az epidemiológiát a nem, az életkor (a 30–40 és az 55–70 év közötti csúcspontok) és a faji különbségek is befolyásolják (5).
ETHIOPATOGENESIS
A melanocita átalakulása melanomává több szakaszra osztható. Az elsőben a neociták aberráns növekedése és szaporodása van, amelyek változó mértékű dysplasia fészkeket képeznek. A következő lépés a sejtek rosszindulatú átalakulása atipikus melanocitákká. Ebben a szakaszban a daganat sugárirányban terjed az epidermiszben, és elérheti a dermoepidermális határfelületet (úgynevezett radiális növekedési fázis). Fokozatosan a daganat behatol a dermis mélységébe (vertikális növekedési fázis). Az utolsó szakasz a tumorsejtek inváziója a nyirok- vagy erekbe (2. ábra) (6).
A melanoma kialakulása a sejtek genetikai kontrollmechanizmusainak környezeti eredetű megzavarásának következménye. Az 1., 6., 7., 9., 10. és 11. kromoszómán található kromoszóma-rendellenességeket mind szórványos, mind családi melanomákban leírják. A fototípus és a bőr természetes védelme az UV sugárzás ellen genetikailag meghatározott (7). Két feltételezett gént azonosítottak, amelyek befolyásolják a ciklinfüggő kinázok (CDKN2A) szabályozását a 9p21 kromoszómán, a p53 és a CDK4 kódoló fehérje közvetítésével a 12q14 kromoszómán (8). A CDKN2A mutáció valószínűleg családi és többszörös melanomában fordul elő. Lényeges, hogy a legtöbb melanoma sejtvonal tartalmaz mutációkat a BRAF génben (70%), amely a RAS útvonal kulcsfontosságú eleme, amely zavarja a sejtek UV-expozícióra adott válaszait. A RAF kináz az apoptózis inhibitoraként is ismert. Az onkogének, például a BCL-2, a BRAF, az NRAS és mások mutációi az utóbbi években kutatások tárgyát képezték. Jelentőségük abban is rejlik, hogy terápiás célként szolgálnak. A környezeti tényezők közül az UV sugárzásnak domináns szerepe van, különösen az UVB (260 - 320 nm) és az UVA (320 - 400 nm) sávokban. Bár az UV által kiváltott karcinogenezis pontos mechanizmusa nem ismert, az utóbbi évek kutatása jelentős elmozdulást hozott ezen a területen.
A következőket használják patogenetikusan:
• genotoxikus károsodás,
• mitogén hatás,
• és az immunológiai felügyelet elvesztése (9).
A pigmentált nevus átalakulása melanomává tehát a genetikai tényezők kölcsönhatásának, az UV sugárzásnak való kitettségnek és a mikrokörnyezet változásainak köszönhető. A molekuláris-biológiai kutatási módszerek azt mutatják, hogy a mikrokörnyezet fontos szerepet játszik a rosszindulatú melanocita transzformáció folyamatában. Leírtak olyan változásokat az adhéziós molekulák, mint a kadherinek és a béta-integrinek expressziójában, amelyek megkönnyítik a tumorsejtek invázióját. A növekedési faktorok és a citokinek hiperexpressziója szintén szerepet játszik a transzformációban és az invázióban (bFGF - fibroblasztok alapvető növekedési faktor, HGF - hepatociták növekedési faktor, PDGF - vérlemezkéből származó növekedési faktor, interleukin-8 és mások) (6, 10, 11).
KOCKÁZATI TÉNYEZŐK
1. Napozás. Számos tanulmány megerősítette a napsugárzás és a melanoma közötti kapcsolatot. Úgy tűnik, hogy a melanomák akár kétharmada is összefüggésben lehet a napsugárzással. Úgy tűnik, hogy a veszélyeztetett csoportok azok, akik hajlamosak a bőr égésére (I. fototípus) és az ismétlődő epizódos bőrégések 18 éves korig (7, 12).
2. Fontos tényező a melanoma kialakulásában az is a nevi száma és mérete. A nevusok száma genetikailag meghatározott, de gyermekkorban a napsugárzás hatására módosítható. Mansfield kijelenti, hogy öt 6 mm átmérőnél nagyobb nevi jelenléte háromszorosára növeli a melanoma kockázatát. Ezenkívül a kockázat az atipikus nevusok számával növekszik (13). Tucker szerint egyetlen diszplasztikus nevus jelenléte 2,3-szorosára növeli a melanoma kockázatát, míg több mint öt elváltozás tízszeresére nő. A veleszületett óriás nevi (több mint 20 centiméter) szintén kockázati tényező (14).
3. Melanoma előfordulása a beteg családjában és a kórtörténetében. A betegek körülbelül 10% -ánál melanoma van közeli rokonában. A melanoma családi előfordulása genetikailag meghatározható (például mutációk a tumort elnyomó CDKN2A génben). Az anamnesztikus kockázatok miatt ajánlott a melanomában szenvedő rokon betegek vizsgálata. A melanoma jelenléte a személyes anamnézisben jelzi a többi pigmentált elváltozás következetes diszpenzarizációját.
4. Egyéb kockázati tényezők. A Xeroderma pigmentosum fontos, de szerencsére nagyon ritka tényező. Más tényezők viszonylagos kockázatot jelentenek. Ide tartoznak a terhesség, az idősebb kor, a hosszú távú PUVA terápia (több mint 250 alkalmazás) és néhány fenotípusos tényező, például az I. fototípus (15).
DIAGNOSZTIKA
A melanoma diagnózisa fel van osztva prebioptikus a biopszia. A prebiopszia magában foglalja a klinikai vizsgálatokat, a dermatoszkópos vizsgálatokat, a bőr szonográfiáját és más nem invazív képalkotó módszereket (konfokális mikroszkópia, optikai koherencia tomográfia). A dermatopisztológiai és az őrszem nyirokcsomó vizsgálatot a biopszia diagnosztika tartalmazza (16).
A. Prebioptikus diagnosztika
Klinikai diagnosztika
A melanoma diagnózisa tipikus esetekben nem okoz problémát. Az atipikus esetekben azonban gyakran diagnosztikai hibák forrása. Urbanček és mtsai. elemezte a diagnosztikai melanoma hibák előfordulását 936 beteg kohorszában. Helytelen diagnózist 16% -ban észleltek (17).
A tankönyvek a melanoma négy alapvető morfológiai típusát osztják fel (17):
• felületesen terjed (60 - 70%),
• noduláris (15 - 30%),
• malignus lentigo melanoma (4 - 10%),
• akrolentiginos (2 - 8%, nagyobb arányban ázsiaiaknál és feketéknél),
• egyéb, nem osztályozható.
Az atipikus formák közül az amelanotikus melanoma okozza a legnagyobb problémát. A diagnosztikai nehézségeket atipikus helyek is okozhatják, például a kapillárisokban és a nyálkahártyákban. Az atipikus melanomák példái az 1. ábrán láthatók. 4.
Dermatoszkópia
A dermatoszkópia (szin. Epilumineszcens mikroszkópia, felületi fénymikroszkópia) az 1990-es évek óta széles körben alkalmazott nem invazív in vivo módszer, amelyet ma rutinvizsgálatnak tekintenek (20).
A dermatoszkópia elve analóg mind az otoszkópiával, mind az endoszkópos módszerekkel. A dermatoszkóp egy nagyító, amely olyan szerkezeteket jelenít meg, amelyek szabad szemmel nem láthatók a megvilágításának és a 10 - 20-szoros nagyításának köszönhetően. Az epidermisz, a dermoepidermális csomópont és a papilláris dermis mélyebb rétegeiben bekövetkező változások kiemelése megkönnyíti az elmélyülés alkalmazását (19). A dermatoszkópok - az eszköz típusától függően - polarizált és nem polarizált fényt használnak. Míg a nem polarizált fény jobb felületi struktúrákat mutat, a polarizált fény nem mutatja a bőr 0,06–0,1 mm felső részét, és mélyebb struktúrák, például kollagénkötegek vagy edények detektálására szolgál.
A dermatoszkópia 10-27% -kal növeli a melanomák diagnosztikai érzékenységét, és jelentősen csökkenti a feleslegesen kivágott jóindulatú elváltozások számát (21, 22, 23). A Vestergaard-tanulmányban a melanoma dermatoszkóppal történő kimutatásának diagnosztikai pontossága 90% volt, szabad szemmel csak 74% (21).
A dermatoszkópos diagnózis három szempontot foglal magában: egy kognitív szempontot, amely az elváltozás általános tulajdonságainak értékelését képviseli, egy összehasonlító szempontot, amely az elváltozás evolúcióját képviseli (az úgynevezett csúnya kiskacsa jelenség), és egy interaktívat, amely lehetővé teszi a legutóbbi változások összehasonlítását (24) . A dermatoszkópos diagnózisnak két alapvető lépése van. Az első lépés a pigment és a nem pigment elváltozások differenciálása. Chen az első lépés 85 százalékos érzékenységéről és 94 százalékos specificitásáról számol be (25).
A második lépés a pigmentált elváltozás jóindulatú vagy rosszindulatú jellegének felmérése (5. ábra).
A dermatoszkópos képekre példákat mutatunk be az 1. sz. 6. és 7. ábra.
A dermatoszkópos megállapítás legegyszerűbb és a gyakorlatban leggyakrabban használt értékelését az ABCD szabályok (aszimmetria, szegély, szín, átmérő) alapján végezzük, amelyeket számszerűsítünk és megszorzunk a megfelelő együtthatóval. Az eredmény az egyes tételek összege, és a teljes dermatoszkópos pontszámnak (TDS) nevezik (26). Mivel a bevett gyakorlatban a pontozási rendszerek időigényesek és korlátozott felhasználásúak, a diagnózist az elváltozás morfológiai elemzése alapján, az ún. minta elemzése. Ehhez a dermatoszkópos morfológia jó ismerete mellett természetesen nagy tapasztalatokra is szükség van. Míg képzett dermatológusoknál a dermatoszkópia növeli a melanoma kimutatásának diagnosztikai pontosságát anélkül, hogy jelentősen meghosszabbítaná a vizsgálati időt, addig képzetlen orvosoknál ez csökkentheti a helyes diagnózist (28). Jó és időtakarékos módszer szűrésre és kontrollvizsgálatokra nagyszámú nevi betegeknél az egész test fotózása, amelyet Szlovákiában nem végeznek (27).
Bőrszonográfia
Egyéb vizsgálati módszerek
Reflex konfokális mikroszkópia (RCM). Ez az epidermisz és a papilláris dermis vizsgálata in vivo, amelynek eredménye megközelíti a szövettani képet. Az alacsony energiájú lézert foltokban alkalmazzák, és perforált szűrőn keresztül érzékeli a fényfolt visszaverődését. 2 - 5 µm vastag vízszintes vágássorozat, legfeljebb 200 - 300 µm, t. j. a papilláris dermisbe. Az optikai szálas RCM vagy a reflexiós módszert alkalmazza, amely a melanoszóma és a melanin struktúrájának különböző visszaverődésén alapul, vagy egy fluoreszcencia módszert, amelyben a specifikus fluoreszceinnel jelölt antitestek eloszlása eltérő. A melanin és a melanociták alkalmas célszerkezetek a konfokális mikroszkópia detektálására. Az RCM-t kiegészítő, másodlagos diagnosztikai módszerként alkalmazzák a dermatoszkópos vizsgálatok során (29). Jelenleg algoritmusokat dolgoznak ki a melanoma RCT-k segítségével történő diagnosztizálására. Annak ellenére, hogy ez ígéretes módszer, hátránya az eszköz magas költsége és a nyomozó hosszú távú képzésének szükségessége. A vizsgálati módszer több európai központhoz kapcsolódik. Ennek a vizsgálati módszernek a metaanalízise 93% -os érzékenységet és 76% -os specificitást jelez (30).
Az optikai koherencia tomográfia és a bőr mágneses rezonanciájának képalkotása jelenleg inkább kísérleti módszer, amelyet erősen specializált munkahelyekhez kötnek. Jelentős behatolásuk a rutin gyakorlatba nem várható.
B. Biopszia diagnosztika
A melanoma hisztopatológiai diagnózisa az optimális kezelés alapvető előfeltétele. Szoros együttműködést igényel a klinikus és a patológus között. A tapasztalt dermatohisztopatológus által végzett értékelés, a szakterületen végzett szakember és a jelenlegi ismeretek tiszteletben tartása mellett a legértékesebb diagnosztikai információkat biztosítja a klinikus számára.
A hisztopatológiai következtetésnek a következő paramétereket kell tartalmaznia:
1. a tumor szövettani altípusa,
2. Daganatvastagság milliméterben (Breslow) - a legfontosabb prognosztikai jellemző,
Az invázió 3. mélysége Clark szerint (1. táblázat) - néhány különleges eset kivételével a meghatározás nem fontos,
4. fekély jelenléte/hiánya,
5. vízszintes/függőleges növekedési szakasz,
6. a limfocita infiltrátum intenzitása,
7. mitotikus index (a mitózisok száma mm2-ben),
8. nyirok-/érrendszeri proliferáció jelenléte + - perineurális proliferáció,
9. regresszió jelenléte/hiánya,
10. az idegszerkezetek maradványainak jelenléte.
A melanoma hisztopatológiai képének példáit az 1. sz. 9. és 10.
Azokban az esetekben, amikor a diagnózis nem állapítható meg bázikus hematoxilin-eozin festéssel (pl. Amelanotikus, dezmoplasztikus melanoma, kissejtes daganatok), immunhisztokémiai vizsgálatra van szükség. A leggyakrabban alkalmazott immunhisztokémiai markerek az protein S-100 és a HMB-45, a Melan A/Mart-1 és a Ki-67 elleni monoklonális antitestek. Az immunhisztokémiai foltok mindegyikének sajátos diagnosztikai jelentősége van. Az elmúlt években molekuláris genetikai invazív és nem invazív módszereket fejlesztettek ki a diagnosztikai pontosság növelése érdekében. Kísérletileg kifejlesztettek egy tapasz nem invazív tesztet, amely két melanoma-specifikus gén mRNS-jét detektálja, és a jövő megmutatja annak lehetséges gyakorlati alkalmazását (31).
Az új, célzott terápiák bevezetésével kapcsolatban a melanoma molekuláris tipizálása egyre fontosabbá válik. A leggyakoribb az onkogének és a BRAF proto-onkogének, köztük a MEK, a PD1-ligandum és a c-kit mutációinak vizsgálata primer tumorokban és metasztatikus gócokban.
KÖVETKEZTETÉS
A melanoma diagnózisa az elmúlt években magasabb szintre emelkedett. A célzott terápiák és immunterápiák kapcsán szó esik az ún teragnosztika, diagnosztikával járó terápia. A modern műszeres vizsgálati módszerek bevezetése ellenére azonban a diagnosztikai hibák nem ritkák. Külföldön megfigyelhető az a tendencia, hogy a speciális munkahelyek diagnosztikájának pontosságát különféle statisztikai eszközök, például a melanoma diagnosztikai index felhasználásával értékelik. Ezért szükség van a bőrgyógyászok, sebészek és háziorvosok intenzívebb és szisztematikusabb oktatására.