elemeket

absztrakt

A testtömeg-index (BMI) következetesen összefüggésbe hozható minden okú halálozással és U, vagy J alakú ismétlésekkel 1, 2, 3, 4, 5, 6 között. Ezzel szemben a derék-csípő arányt (WHR), a központi elhízás indexét, sokkal kevésbé vizsgálták, és az eredmények vegyesek voltak. A legtöbb 1., 2., 7., 8., 9. vizsgálat, nem mind a 3., 10. jelezte, hogy a WHR pozitívan társult az emlőrák túlélésével. Az emlőrákos betegek 5 éves túlélési arányának növekedésével világszerte, ideértve Kínát is 11, nagyobb aggodalmak merültek fel az elhízás szerepével kapcsolatban a későbbi emlőrák kimenetelében. Az emlőrákos betegeknél a későbbi években jelentős fennmaradó megismétlődés kockázata lehet, különösen az ösztrogén receptor (ER) pozitív betegeknél, akiket adjuváns endokrin terápiával kezeltek 12, 13 .

Számos tanulmány felosztotta az eseményeket azokra, amelyek 5 vagy 10 éven belül történtek a diagnózis után és után, hogy azonosítsák a késői kimenetel prognosztikai tényezőit, mint például az elhízás, a tumor mérete, a csomópont állapota, a tumor fokozata és a kiújulási pontszámok 14, 15, 16, 17, 18, 19. Ezek közül csak két tanulmány vizsgálta az elhízás és a késői eredmények közötti összefüggéseket 14, 19. Két tanulmány elhízást (BMI ≥ 30 kg/m 2) vagy súlyos elhízást (BMI ≥ 35 kg/m 2) állapított meg a diagnózis vagy a diagnózis után, minden okból megnövekedett halálozási kockázattal, mellrákos halálral és kiújulással 5-10 évvel a diagnózis után . Ugyanakkor egyetlen tanulmány sem értékelte a WHR és a késői eredmények kapcsolatát.

A sanghaji mellrák túlélési tanulmányon (SBCSS) alapuló korábbi jelentésünkben azt találtuk, hogy az elhízás (BMI> 30 kg/m 2) a diagnózis felállítását követő 6. hónapban mért érték fordítottan arányos volt az emlőrák prognózisával a medián követés után. fel. 46 hónap (azaz a korai eredmények) 3, de nem figyelt meg szignifikáns összefüggést a WHR szempontjából. Ebben a tanulmányban a rákos eseteket követtük, hogy megvizsgáljuk a két mutató kapcsolatát a késői összes okú halálozással és a késői kiújulással, azaz a diagnózis után 5 évvel bekövetkezett eseményekkel. A hagyományos analitikai módszer mellett, amely a BMI-t és a WHR-t az Egészségügyi Világszervezet 20 vagy a kvartilis szabványok szerint kategorizálja, a Cox korlátozott köbös spline (RCS) arányos veszélyességi modelljét alkalmaztuk a lehetséges nemlineáris BMI és WHR asszociáció késői eredményekkel.

az eredmény

Demográfiai, klinikai és életmódbeli tényezők 5 éves betegségektől mentes betegeknél

4062, 5 éves betegség nélküli betegben 326 haláleset és 264 kiújulás ≥ 5 évvel a diagnózis után. A késői, minden okból bekövetkező halálozás és a késői kiújulás nyomon követésének medián ideje 10, 54 év (5, 02 - 12, 78) és 8, 40 (5, 01 - 11, 03).

Az 1. táblázat bemutatja az 5 éves betegségtől mentes betegek demográfiai jellemzőit, klinikai előrejelzőit és életmódbeli tényezőit, amelyeket a diagnózis után 6 hónappal értékeltek, valamint a diagnózis után 60 hónappal mért BMI, WHR és menopauza státuszt. A betegek 73,4% -a volt korai stádiumú (I-IIA) emlőrákban, több mint 65,5% pozitív volt ER-re, 5,0% általában elhízott, és 39,3% közepesen elhízott volt a kiinduláskor. A BMI és a WHR a diagnózis utáni 6. hónapban szignifikánsan korrelált a Pearson-féle 0,47-es korrelációs együtthatóval (P 2 magasabb halálozási kockázattal (1a. És b. Ábra). Összehasonlítva 25,0 kg/m 2 BMI-vel rendelkező betegekkel (referencia BMI) a legkisebb kockázatú betegeknél), akiknek BMI-je az 1. percentilisnél (közel 17,0 kg/m 2) 86% -kal nagyobb kockázat (95% CI: 1, 17–2, 98), és a BMI-vel rendelkező betegek 99. percentilisnél (közel 34,0 kg/m 2) kg/m 2) 59% -kal növelte a kockázatot (95% CI: 1, 08–2, 34) A WHR további kiigazítása nem változtatta meg jelentősen a modellt, hasonló, de kifejezettebb asszociációs mintázat késői összes okú mortalitással rendelkező WHR esetén figyelték meg. A 3. táblázat szerint a BMI és a késői kiújulású WHR esetében nem figyeltek meg szignifikáns összefüggést (P = 0,240, illetve 0,0554).

Asztal teljes méretben

csípő

Társulás a diagnosztika után ( A ) BMI a ( B ) WHR késői, minden okból bekövetkező halálozással. A grafikonokat az 1. és a 99. percentilisnél csonkoltuk, a HR-t ábrázoló görbével és a 95% -os CI-t képviselő sávval.

Teljes méretű kép

A BMI és a WHR társulása késői eredményekkel az ER státus, a TNM stádium és a menopauza státus szerint

Egy másik rétegzett elemzésben a BMI és a késői, minden okból bekövetkező halálozás kapcsolata nem különbözött szignifikánsan az ER státus, a TNM stádium és a menopauza státus szerint (P interakció esetén = 0, 327, 0, 610 és 0, 569), bár Az U-alakú asszociációk kifejezettebbek voltak az ER-negatív és a posztmenopauzás betegeknél, az alacsonyabb kockázatú alacsonyabb BMI összefüggései pedig kifejezettebbek az I. stádiumú emlőrákos betegeknél (4. táblázat). Ezenkívül az ER státus önmagában is szignifikáns prognosztikai tényező volt, az ER-pozitív státusszal együtt 36% -kal (95% CI: 1, 06–1, 74) volt magasabb az összes ok késői halálozásának kockázata.

Asztal teljes méretben

Amint az 5. táblázat mutatja, a WHR és a késői, minden okot okozó mortalitás közötti összefüggésben az ER státusra gyakorolt, jelentősen módosító hatást figyeltünk meg (P interakció = 0,087). ER-negatív betegeknél, összehasonlítva a legalacsonyabb kockázatú (WHR 0, 85) betegekkel, a 0,70 WHR-rel rendelkező nőknél a késői halálozás négyszeres, a WHR 1,0-nél pedig a kétszeres kockázata volt. Az ER-pozitív betegeknél viszont a legalacsonyabb rizikójú betegekkel (WHR 0, 83) összehasonlítva a 0, 70 és 1, 0 WHR-ben szenvedő nőknél 44% -kal nőtt a kockázat, és csaknem háromszoros a késői halálozás kockázata .

Asztal teljes méretben

A premenopauzában szenvedő nők kis mintanagysága (436) és az események száma (11) miatt nem tudtuk értékelni a menopauzális állapot lehetséges módosító hatását az U-alakú WHR és BMI asszociációkra a későbbi, minden okból bekövetkező mortalitással. Nem figyeltek meg szignifikáns módosító hatást a diagnózis diagnosztizálásakor (2 vagy olyan betegeknél, akiknek WHR-je meghaladta a 0, 81–0, 86 tartományt. Sem a BMI, sem a WHR nem társult késői kiújuláshoz. Legjobb tudomásunk szerint ez a tanulmány WHR a késői kimenetelre azoknál a betegeknél, akiknek az emlőrákja hosszú távon túl van.

U-alakú BMI késői, minden okból bekövetkező halálozással kapcsolatos megállapításaink összhangban voltak a korábbi 14, 19 tanulmányok egy részével, amelyben egy dániai tanulmány megállapította, hogy az elhízás pozitív összefüggése (BMI ≥ 30 kg/m 2) a diagnózis felállításakor a távoli áttétek vagy az emlőrák okozta halálozás kockázata erősebb volt, mint a diagnózis felállítását követő 5 éven belül 19. Az ER-pozitív emlőrák összesített elemzésében 4, 6 évvel a BMI diagnózisa után U-alakú és J-alakú asszociációkat találtak minden ok késői mortalitásával és késői kiújulásával. Megállapításaink, valamint az elhízás pozitív összefüggése a korai emlőrák kimenetelével, amelyet korábban ebben a populációban publikáltak3, erős támogatást nyújtanak az elhízás prediktív szerepéhez az emlőrákos betegek hosszú távú túlélésében.

A BMI-vel összehasonlítva a WHR mint a zsigeri zsírszövet közelítése jobb mérőszám a központi elhízás és az idősek számára 23. A WHR prognosztikai hatását az emlőrákra azonban sokkal kevésbé vizsgálták. Míg számos hosszú távú (több mint 10 éven át tartó) nyomonkövetési vizsgálat szerint a halálozás kockázata minden okból a legmagasabb vs. a legalacsonyabb kvartilis csoportok WHR 1, 2, 7, 8, 9, 24, a másik kettő. körülbelül 5 éves követéssel végzett vizsgálatok nem találtak szignifikáns összefüggést 3, 10. Ebben a tanulmányban először egy U alakú összefüggést figyeltünk meg a WHR és a késői, minden okból bekövetkező halálozás között, amelyben a magasabb vagy alacsonyabb WHR magasabb halálozási kockázattal járt. Csoportunk előző jelentésében az egyes WHR-kvartilisek HR-je szintén U alakú mintát jelentett, bár az asszociáció nem volt szignifikáns 3. Ebből következik, hogy a szignifikancia hiánya a hagyományos analitikai módszer használatának tulajdonítható a prediktor kategorizálásával, amely csökkentette a statisztikai teljesítményt.

Az U alakú minta mögött álló mechanizmusok nem tisztázottak. A vizsgálatunkban részt vevő nők 82,7% -a posztmenopauzában volt, körülbelül 5 évvel a diagnózis felállítása után. Hajlamosak a sovány testtömeg csökkentésére, és a testzsír eltolódása a perifériáról a központi helyekre, a WHR egyidejű növekedésével ugyanazon BMI szinten 23. A magasabb WHR-t jelentő magasabb WHR az inzulinrezisztenciával, a hiperinsulinémiával, a zsírszármazékokból származó hormonokkal és a krónikus gyulladással jár, amelyekről azt gondolják, hogy fontos szerepet játszanak a karcinogenezisben 25, 26. Az inzulin tovább stimulálja az ösztrogéntermelést és az ER-a expressziót az emlőrák sejtjeiben 27. Alacsony WHR-értékű betegek esetében feltételezik, hogy gátolja az alultápláltság okozta immunrendszert, ami indokolja az alacsonyabb BMI és a magasabb halálozás összefüggését, ami összefüggésbe hozható az alacsony WHR és a magasabb mortalitás közötti összefüggéssel is. A WHR-rel kapcsolatos korlátozott tanulmányok miatt ezeket az összefüggéseket a jövőbeni vizsgálatokban, különösen Ázsiában, érvényesíteni kell.

A BMI hormonreceptorra gyakorolt ​​hatását értékelő vizsgálatok eredményei nem voltak következetesek. Kimutatták, hogy az általános elhízás hatása az emlőrák prognózisára erősebb lehet ER-pozitív daganatos nőknél, mint ER-negatív daganatos nőknél 28, 29. 21 vizsgálat metaanalízise azonban nem találta azt, hogy az elhízás és az emlőrák kimenetele közötti kapcsolat a hormonreceptorok státusza szerint különbözne 30. Ezenkívül a SUCCESS A randomizált vizsgálatának eredményei azt mutatták, hogy a súlyos elhízás káros hatása csak az emlőrák háromszor negatív alcsoportjában, és nem a luminalis vagy HER2-pozitív alcsoportokban található 31. Vizsgálatunkban az összefüggés erősebbnek tűnt az ER-negatív betegeknél végzett vizsgálatunkban, bár az interakció nem volt szignifikáns. Feltételezhető, hogy az ER-pozitív betegek közötti összefüggést elfedhetik az endokrin terápiák, például a tamoxifen vagy az aromatáz inhibitor előnyei.

A WHR pozitív kapcsolata az emlőrák mortalitásával az ER-pozitív posztmenopauzás nőkre korlátozódott egy kanadai Vancouverben végzett vizsgálatban 8, míg a másik két vizsgálatban 1, 2 nem találtak módosító hatást. Vizsgálatunk szerint a WHR jelentős összefüggést mutat a késői, minden okból bekövetkező halálozással, mind az ER-negatív, mind az ER-pozitív emlőrákban szenvedő nőknél. Az alacsonyabb WHR-mortalitási összefüggés nyilvánvalóbb volt az ER-negatív betegeknél; míg a magasabb mortalitás és a WHR arány nagyobb volt az ER pozitivitású betegeknél, ahol egy ösztrogén által közvetített mechanizmus igazolhatta ezt az összefüggést 8 .

A tanulmány fő erősségei közé tartozott a nagy mintaméret, az összes okból bekövetkezett haláleset több mint 10 éves követése, a diagnosztika utáni életmódról, a klinikai tényezőkről és a diagnózis után 6 és 60 hónappal elvégzett pontos antropometriai adatok részletes ismertetése. és az RCS használata az adatelemzésben. Az RCS az összes információ felhasználásával, a statisztikai teljesítmény növelésével és a nemlineáris összefüggés tesztelésével lehetővé tette számunkra, hogy értékeljük az egyes BMI és WHR értékek kockázatát, és meghatározzuk a BMI és a WHR legalacsonyabb kockázati pontját. Számos korlátozást kell azonban megjegyezni. Először is, az átlagos követési idő csak 8,4 év volt, viszonylag rövidebb, mint a minden okból bekövetkező halálozás esetén, ami kevés hatalomhoz vezethetett az elhízás és a megismétlődés kockázatának összefüggésének felmérésére. Ezenkívül a BMI-t és a WHR-t csak időfüggő változóként kezeltük, más változókra azonban nem, ideértve az ER státuszt is, amelyek szintén változhatnak a 10 éves követés során. Ez elfogultsághoz vezethet eredményeinkben.

Összefoglalva, a BMI, a WHR és a késői, minden okból bekövetkező halálozás közötti U alakú összefüggésekben tett megállapításaink erős bizonyítékot szolgáltatnak az elhízás hosszú távú hatásáról az emlőrák túlélésére, és arra utalnak, hogy az emlőrákos betegeknél a mérsékelt testméret fenntartása előnyös. - az ER és a menopauza státusz lehetséges módosító hatásának értékelése az asszociációkban.

mód

Vizsgálati populáció

Az ebbe a vizsgálatba beiratkozott betegek az SBCSS vizsgálatból származnak, amely egy hosszú távú populációs vizsgálat, 20 és 75 év közötti nők körében, akiknél elsődleges emlőrákot diagnosztizáltak 2002. március és 2006. április között. 39 előtt. Röviden, minden beteg Sanghajban (Kína) és a Sanghaji Rákregiszterben lakott. A megkérdezett 6299 beteg közül 5042 nő adott írásbeli, tájékozott beleegyezést, és a diagnózis után körülbelül 6 hónappal vették be a vizsgálatba. A részvétel elmaradásának okai között szerepelt: elutasítás (n = 757, 12, 0%), hiány a vizsgálatba való belépés során (n = 258, 4, 1%), kapcsolatképtelenség (n = 83, 1, 3%) és különféle egyéb okok, mint pl. kommunikációs problémák (n = 159, 2, 5%). 156 in situ diagnosztizált mellrákot tovább kizártunk. A 4886 alany közül 4062 beteg 5 éves betegségtől mentes volt, halál/kiújulás/követés elvesztése nélkül 5 évvel a diagnózis után, és bekerült az elemzésbe.

Etika

Ezt a tanulmányt a Vanderbilt Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete és Etikai Bizottsága, valamint a Sanghaji Betegségmegelőzési és Megelőzési Központ hagyta jóvá. A vizsgálatot a vonatkozó irányelveknek és előírásoknak megfelelően végezték el. A kutatás minden résztvevője írásbeli beleegyezését adta.

Adatgyűjtés

A személyes interjúkat körülbelül 6, 18, 36 és 60 hónappal a diagnózis után kérdőívek segítségével végeztük, a követési arány 91, 84 és 77 százalék volt a 18, 36 és 60 évesek esetében. posztoperatív interjú. Összegyűjtöttük a demográfiai adatokról, a rák diagnózisáról és kezeléséről, a menstruációs és reproduktív tényezőkről, a kiválasztott életmódbeli tényezőkről (szójafehérje-bevitel, cigaretta- és alkoholfogyasztás, fizikai aktivitás stb.), A társbetegségről, a kiegészítő és alternatív orvoslás használatáról, valamint az életminőségről. az alapkutatáshoz. Az orvosi nyilvántartásokat áttekintették, hogy klinikai információkat gyűjtsenek a diagnózis időpontjáról, a TNM stádiumáról, az ER státusáról, a progeszteron receptor állapotáról, a műtétről, a sugárterápiáról, a kemoterápiáról, az immunterápiáról és a hormonterápiáról. Minden nő esetében egy Charlson-féle komorbiditási indexet állítottak össze, amely 19 komorbiditási kategóriát tartalmaz, validált komorbiditási pontrendszer alapján. 0 és ≥ 1 index nem, illetve legalább egy komorbiditást jelent a pontszám kategóriákban. 40. A menopauza állapotát a menstruáció legalább 12 hónapos végének minősítették, kivéve azokat a helyzeteket, amelyeket terhesség vagy szoptatás, valamint hormonok okozta menopauza okoz.

Antropometriai méréseket (magasság, súly, derék és csípő kerülete) kétszer hajtottak végre a diagnózis után 6 és 60 hónappal, kiképzett kérdezőbiztosok standard protokoll szerint. A diagnózis után 18 és 36 hónapos nettó súlyt nem alkalmazták ebben az elemzésben. Részletes mérési módszert egy korábbi jelentés 3 írt le. Röviden, a súlyt 0,1 kg pontossággal mértük egy digitális súlymérleg segítségével, amelyet 6 havonta kalibráltunk. A magasságot és a kerületeket 0,1 cm pontossággal mértük. Az öv kerületét a köldökzsinór és a csípő kerülete felett 2,5 cm távolságban, a fenék maximális szélességének szintjén mértük, az alany állva. Ezután a mérések alapján kiszámítottuk a BMI-t (súly kilogrammban osztva a magasság négyzetével, méterben) és a WHR-t (a derék kerülete elválasztva a csípő kerületétől). Ebben a vizsgálatban mind a 4062 beteg elvégezte az első méréseket (6 hónappal a diagnózis után), és 3292, illetve 3304 beteget mértek BMI-vel és WHR-rel, 60 hónappal a diagnózis után.

Az egyes résztvevők túlélési állapotát a sanghaji életstatisztikai adatbázisba mutató adatlink segítségével gyűjtöttük össze. A legutóbbi összekapcsolásra 2014. december 31-én került sor a minden okból eredő halálozás és 2012. december 31-én a megismétlődés miatt.

Statisztikai analízis

Ennek a vizsgálatnak az eredményei késői (≥ 5 év) minden okból bekövetkezett haláleset és késői betegségmentes túlélés voltak, olyan eseményként definiálva, mint az emlőrák kiújulása, áttétje vagy specifikus halála, amelyik előbb bekövetkezik, és a kényelem érdekében késői kiújulásnak nevezik . Valamennyi elemzés olyan 5 éves túlélőkön alapult, akik a rák diagnózisa után több mint 5 évet éltek túl és kiújulás vagy áttét nélkül 41. A túlélési időt a diagnózis dátumától a halál dátumáig (vagy a kiújulás elemzéséhez való visszatérésig) vagy az utolsó kapcsolatfelvétel dátumaként (azaz a legutóbbi utólagos felmérés vagy a nyilvántartás utolsó lekötésének dátumaként) számítottuk. amelyik utoljára volt).,

A BMI és a WHR késői eredményekkel való összefüggésének megbecsülésére a Cox arányos veszélyességi modellt használtuk. Log-log túlélési grafikont használtunk a két változó arányos kockázati feltételezésének értékelésére. Először a BMI vagy a WHR került be a modellbe kategorikus változóként. A kategóriákat a kvartilis eloszlás szerint osztották fel a WHO 20. osztályozása helyett, mivel az alsúlyú csoport mintaméretét (BMI 42, 43, legalacsonyabb kockázati BMI és WHR értékeket vették referenciaként a kockázati arányok (HR) becsléséhez. és 95% konfidencia intervallum (CI) az összes többi értéknél. Két statisztikai tesztet hajtottak végre az eljárás során, az egyik teszt a nullhipotézisre vonatkozott, miszerint a lineáris és a nemlineáris faktor-kifejezések regressziós együtthatói nullaak voltak, és az eredményt „P a teljes hozzárendeléshez”; a nemlineáris expresszió, azaz a spline változó regressziós együtthatója és a „P a nemlinearitáshoz”. 44 A statisztikai szignifikancia vizsgálata kétoldalas és P