A terhesség nehéz időszak a vérzéscsillapító rendszer számára. A hemosztázis megzavarja a blasztociszta beültetésének és placentációjának folyamatát. Fenntartja az optimális véráramlást a méhlepényben, gyors és megfelelő alvadást biztosít a szülés során. Számos koagulációs fehérje expresszálódik az embrionális fejlődés kezdetén, és a koaguláción kívüli szerepet játszik, és befolyásolja a sejtek proliferációját és differenciálódását. A veleszületett és szerzett thrombophilia a reproduktív elégtelenség és a terhességi szövődmények rizikófaktorának számít. A terhesség káros hatásainak és a terhesség trombofíliájának összefüggésével kapcsolatban azonban nincs elegendő bizonyíték.
A vérzéscsillapítás változásai fiziológiai terhesség alatt
A terhesség megnövekedett koagulációs potenciállal, csökkent antikoaguláns potenciállal és csökkent fibrinolízissel jár, ezért ez az állapot protrombotikus állapotként definiálható. A hemosztázis változásai a következőkre irányulnak: a) a vérzés megelőzése a trofoblaszt beültetése és a szülés idején, b) az optimális véráramlás a placentába, a lamináris áramlás fenntartása az intervillus térben, c) a magzatvíz szivárgásának megakadályozása és a szülészeti vérzés csökkentése .A fiziológiás terhesség alatti vérzéscsillapítás változásait a 1. sz. 1.
Alvadási rendszer
A VII, VIII, IX, X, XII koagulációs faktor, a fibrinogén és a von Willebrand faktor (vWF) koncentrációja a terhesség alatt jelentősen megnő. A protrombin és az V faktor változatlan. A XIII faktor a terhesség korai szakaszában növekszik, a szülés pillanatában fokozatosan csökken 50% -ra. A XI faktor csökkenése valószínűleg a megnövekedett fogyasztásnak és/vagy az egyéb koagulációs faktorok növekedésének ellensúlyaként alkalmazott fiziológiai csökkenésnek tudható be. (1) A fiziológiás terhesség alatt fokozódik a trombintermelés, és a vérlemezkék fokozottan hajlamosak agregálódni in vitro agonisták beadása után. Az aktivált vérlemezkék placentációra gyakorolt hatása eltér a vérzéscsillapítás funkciójától. Az extracelluláris mátrix által aktivált anyai vérlemezkék az endovaszkuláris trofoblaszt felületén oldható faktorokat szabadítanak fel, amelyeken keresztül elősegítik az extravillusos trofoblaszt vándorlását és differenciálódását. Támogatják a trofoblaszt beszivárgását a spirális artériákba, és így hozzájárulnak az erek fiziológiai átalakulásához. (2, 3) A teljes fibrinolitikus kapacitás terhesség alatt csökken, de a szülés után gyorsan normalizálódik.
Alvadásgátlók
A heparin kofaktor II és az alfa-1-antitripszin emelkedett. A trombomodulin (TM) a terhesség alatt folyamatosan növekszik, a szülés után gyorsan csökken. A szabad PS szintje csökken, és jelentős csökkenése a császármetszés és a fertőzés során jelentkezik. A fiziológiás terhességek több mint 50% -ában rezisztencia alakul ki az aktivált protein C-vel szemben (APC-rezisztencia) a 20. héttől. Úgy gondolják, hogy a természetes inhibitorok koncentrációjának változásai fenntartják az alvadás és a fibrinolízis egyensúlyát. A szövetpálya-gátló (TFPI) szabályozza a szöveti faktor (TF) szintjét és a helyi placenta vérzéscsillapítását. A TFPI a magzatvízben is jelen van. Egyelőre nem tudni, hogy csak a véralvadásban van-e szerepe, vagy az embrionális fejlődéssel is összefügg.
Az endothel sejtekből és a placentából felszabaduló 1-es típusú plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) a terhesség utolsó fázisában 3-4-szeresére növekszik. A 2. típusú PAI (PAI-2), amelynek elsődleges forrása a placenta (villous sejtek), a terhesség első trimeszterében a plazmában mutatkozik meg, koncentrációja fokozatosan növekszik és eléri a maximális értéket (160 mg/l) szülés. A trombinnal aktivált fibrinolízis gátló (TAFI) a terhesség harmadik trimeszterében fokozódik. (4)
Változások az uteroplacentális keringésben
A normális placenta fejlődés és a megfelelő fetomaternal keringés elengedhetetlen a sikeres terhességhez. A placenta erek (az anya vagy a magzat oldalán) olyan dinamikus struktúrák, amelyek jelentősen károsodnak kóros placentáció és trofoblaszt invázió esetén. A trofoblaszt endotélsejt tulajdonságokkal rendelkezik, és szabályozni tudja a koagulációs kaszkád aktiválódásának sebességét az intervillus térben. A trofoblaszt sejtek heparán-szulfátot, PC, PZ-t expresszálnak a felületükön, amelyek antikoagulánsként szolgálnak, és amely fenntartja a lamináris véráramlást az intervillus térben. Más szervek endoteliális sejtjeivel ellentétben a trofoblaszt továbbra is a TF aktív placenta izoformáját mutatja be. Ennek az izoformának nagyobb az affinitása a VIIa faktor iránt, és a koagulációs kaszkád fokozott aktiválódásához vezethet. A terhesség minden szövődményében megfigyelt egyik fő kóros folyamat a trombózis és a placenta vaszkuláris rendellenességei a fetomaterna határfelületén. (5, 6)
Változások a hemosztázisban és a terhességi szövődmények
A vérzéscsillapítás fontos része a test védelmi rendszereinek, amelyet különféle patofiziológiai mechanizmusok aktiválnak különböző ingerekre reagálva, és részt vesznek a terhességi szövődmények (preeclampsia, intrauterin magzati retardáció, halva születés, koraszülés, korai magzatvíz elvezetés) patogenezisében. . A fokozott koagulációs aktiváció és a fokozott trombinképződés hozzájárul a trombotikus elváltozások kialakulásához az uteroplacentális keringésben. A megnövekedett trombinképződés számos mechanizmus következménye: 1. decidualis vérzés (vérzés) retro-placenta vérrögképződéssel, 2. magzatvíz fertőzés/gyulladás, 3. fokozott anyai szisztémás gyulladásos válasz, 4. antikoaguláns fehérjék hiánya.
Terhesség alatt a trombin számos rendszert érint: 1. serkenti a mátrix metalloproteináz (MMP) szekrécióját a tizedes sejtekből, ami lebonthatja a chorioamniotikus membrán extracelluláris mátrixát, 2. aktiválja a myometriumot és a méhösszehúzódásokat, ami koraszüléshez vezethet, 3. gátló hatást fejt ki a TFPI endoteliális sejtek termelésére, 4. a TM-mel és a PC-rendszerrel komplexben szabályozza a trofoblaszt sejtek növekedését és túlélését, és fenntartja a placenta sejtek antikoaguláns tulajdonságait. A fokozott trombintermelés részt vesz a terhességi szövődmények patogenezisében. (7)
A placenta (syncytiotrophoblast) a TF gazdag forrása, amelynek szintjét úgy szabályozzák, hogy biztosítsák az egyensúlyt a prokoaguláns hatású TF és az antikoaguláns hatású TFPI között. A TF elégtelen gátlása károsítja az implantációt, aktiválja a placenta vérzéscsillapítását, növeli a helyi prokoaguláns aktivitást, ami hátrányosan befolyásolja az embrió fejlődését. A TF-TFPI egyensúlyhiány részt vesz a terhességi szövődmények patogenezisében. (8) A placentában expresszált proteoglikánok (PG) antikoaguláns, gyulladásgátló és proangiogén tulajdonságokkal rendelkeznek. A csökkent PG-expresszió növeli a placenta trombintermelését, ami hátrányosan befolyásolja az angiogenezist és a gyulladásos választ preeclampsiaban és intrauterin magzati retardációban szenvedő nőknél.
A hiperkoagulációval járó endotheliális diszfunkció az intravaszkuláris mikrotrombusok oka. Ischaemia alakul ki, az oxidatív stressz megközelíti és az endothel diszfunkciója elmélyül. Ez a vitiosus kör fenntartja a trombózist az uteroplacentális keringésben. Ez placenta elváltozásokhoz vezet, amelyek terhességi szövődményekkel járó nőknél figyelhetők meg (preeclampsia, placenta megszakadás, IURP, halvaszületés). A terhességi szövődmények patogenezisében az endothel diszfunkció fontosabb, mint a veleszületett thrombophilia. (9, 10)
A terhességi szövődmények, mint például a preeclampsia, az intrauterin magzati retardáció, a születés, a placenta megszakadása, a korai magzatvíz kiáramlása számos kóros folyamat (fertőzés, gyulladás, trombózis, endokrin betegségek, immunológiai, genetikai, környezeti tényezők), a placenta erek patológiájának és a megnövekedett klinikai megnyilvánulása. generációs erek: a trombin minden terhességi komplikációban jelen van.
Veleszületett thrombophilia és terhességi szövődmények
A thrombophilia terhességi komplikációkban betöltött szerepe viták és ellentmondásos nézetek tárgya. A legtöbb thrombophilia nő fiziológiás terhességet szenved. A terhességi komplikációkban szenvedő nők nagy hányada rendelkezik trombofíliával, de a bizonyítékok összessége gyenge (2. táblázat). Az asszociáció közvetlen bizonyítéka a thrombophilia magas előfordulására utal terhességi komplikációkban szenvedő nőknél, és a közvetett bizonyítékok laboratóriumi és szövettani megállapításokon alapulnak: koagulációs aktiváció, megnövekedett trombin-antithrombin komplex, megnövekedett tromboxánszint, csökkent prosztaciklinszint, endotheliális stimuláció és endothelialis stimuláció./placenta infarktus, intervillusos, spirális artériák trombózisa. Ezek a változások azonban nem specifikusak, thrombophilia nélküli nőknél is. A terhességi szövődmények szinte mindig ischaemiás elváltozásokhoz, placenta infarktushoz és placenta érrendszeri trombózishoz társulnak. Ennek oka az uteroplacentális keringés zavara, amelynek etiológiája multifaktoriális, és a thrombophilia csak egyike azoknak a tényezőknek, amelyek részt vesznek ezen állapotok patogenezisében (11, 12, 13).
Hemostasis és implantációs kudarc
Az in vitro megtermékenyítés (IVF) sikertelen embrió-beültetésének egyik hipotézise a veleszületett és szerzett thrombophilia szerepét veszi figyelembe. Úgy gondolják, hogy a syncytiotropophoblast anyai erének invázióját az implantáció helyén helyi trombózis befolyásolhatja, ami az embrió beültetésének kudarcáért felelős uteroplacentális keringés megzavarásához vezet. A sikertelen IVF-ciklusok számos tényezőnek köszönhetők, többek között az orvostechnika magas ösztrogén-progesztogén szintje miatt kialakuló trombogenitásának, a trombogén rizikófaktorok jelenlétének és az IVF-t igénylő nők intravaszkuláris koagulációra való hajlamának. Az IVF során változások lépnek fel a hemostasisban. Különösen a petefészkek hormonális stimulálása, amely a vWF, FV, FVIII, fibrinogén, APC rezisztencia megnövekedett szintjével jár együtt, a természetes alvadásgátlók csökkent aktivitása. A fokozott koaguláció mechanizmusa és hatása az IVF-re nem világos. Az intravaszkuláris koagulációra való hajlam és a sikertelen asszisztált reprodukció kapcsolata vita tárgyát képezi. Ismert, hogy a trombofíliában szenvedő nőknél fokozott a spontán vetélések és az ismétlődő implantációs kudarc kockázata.
A trombogén kockázati tényezők asszociációja az abortuszokkal és az IVF után visszatérő implantátum-kudarccal főleg több trombogén mutáció és polimorfizmus egyidejű előfordulásában mutatkozik meg. (14, 15)
Hemostasis és preeclampsia
Az egyik elmélet az endothel diszfunkciójára és a hemostasis egyensúlyhiányára utal. Az endothel diszfunkció fokozott TF expresszióhoz, oxigéngyökök és antiangiogén faktorok fokozott felszabadulásához vezet. A vérlemezkék és az endothelsejt kölcsönhatása károsodott. Ennek eredménye a fibrin lerakódás, a hemostasis helyi aktiválása a syncytiotrophoblast sejteken, uteroplacenta trombózis, placenta ischaemia és placenta infarctus. A hemosztázis és a fibrinolízis változásai között szerepel a prokoaguláns fehérjék fokozott expressziója (plazminogén aktivátor gátló - PAI, von Willebrand faktor - vWF, fibronektin, trombomodulin), csökkent antikoaguláns fehérjék koncentrációja (AT, PC, PS), megnövekedett VIII-as faktor koncentráció, megnövekedett forgalom trombin -antitrombin komplex (TAT), az 1 + 2 (F1 + 2) fragmensek, az emelkedett plazminogén szint és a trombocitopénia. (16, 17, 18)
Méhen belüli magzati retardáció (IURP)
Úgy gondolják, hogy a vérzéscsillapítás is zavarja az IURP folyamatát. Az angiosztatin, a plazminogénből előállított antiangiogén peptid, kulcsszerepet játszik. Általános megállapítások: az intervillus tér trombózisa, a vérlemezkék aktiválása perilitatíve, a hemostasis helyi aktivációja a citotrofoblaszton és a helyi antikoaguláns aktivitás csökkenése a placentában lévő glikozaminoglikánok megváltozott funkciójában.
Szerzett thrombophilia és terhességi szövődmények
Az antifoszfolipid antitestek (APA) által okozott terhességi placenta érrendszeri szövődmények placenta elégtelenséghez vezetnek, és ezek közé tartozik a preeclampsia, a méhen belüli magzati retardáció, a koraszülés, a terhesség 10. hete előtti vetélések és a halva szülés. Az APA hatásmechanizmusa változatos. Az APA-k befolyásolják az endothel sejteket, az apoptózist, a thrombocyta funkciót, a prosztaglandin szintézist, a PC, a PS, a PZ aktivitást, az endothelialis PC receptorokat (ERPC), a komplement aktiválódást a későbbi tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) felszabadulásával, az annekdin A5 megbontását és képtelenségét a trophoblast felületéhez kötődni, placenta trombózist, nekrózist és magzati veszteséget okozva. Az APA-k gátolják a trofoblaszt differenciálódását és placentációját is. Az antifoszfolipid szindróma placenta érrendszeri trombózissal, lombhullató vasculopathiával, fibrin lerakódásokkal az intervillous térben és placenta infarctussal társul. (19, 20)
Következtetés
A hemosztázis és a véralvadási folyamat terhességi szerepéről szerzett új ismeretek ellenére a trombofíliában szenvedő nőknél a terhességi szövődményekért felelős mechanizmus nem teljesen tisztázott. Úgy gondolják, hogy a helyi tényezők befolyásolják az alvadást, a fibrinolízist és a placenta ereket. A terhességi szövődmények etiológiája multifaktoriális, és a thrombophilia, amely a terhesség alatt fokozza a hemostasis változásait, csak a terhességi szövődmények egyik kockázati tényezője.