A krónikus májbetegség komplex változásokkal jár a beteg vérzéscsillapításában és a hemogrammban. Bár ezek a változások nem tartoznak az elsődleges hematológiai betegségek közé, szinte minden hematológus kapcsolatba lép ezzel a kérdéssel, akár a differenciáldiagnózis keretében, akár az invazív műtét előtti előkészületekről folytatott konzultáció során. Ebben az összefüggésben ezért fontos a szakmai közvéleményt tájékoztatni a májbetegségek hemosztázisának új - mondhatni forradalmi - nézetéről.
A máj fontos szerepet játszik a vérzéscsillapító rendszerben, annak a ténynek köszönhető, hogy a vérzéscsillapító rendszer legtöbb fehérje hepatocitákban képződik. Ebből következik, hogy a májfibrózis és később a cirrhosis kialakulásához vezető májbetegségek a teljes vérzéscsillapító rendszer változásainak kialakulását jelentik, és befolyásolják az elsődleges vérzéscsillapítást, a másodlagos vérzéscsillapítást és a fibrinolitikus rendszer változását. Ezeket a változásokat hagyományosan évtizedek óta összefüggésbe hozzák a fokozott vérzési félelemmel az invazív eljárások során, és a betegek gyakran igényelték a műtét előtti felkészülést. Ezek az aggályok a hagyományos koagulációs tesztek eredményeiből adódtak, amelyek tipikusan meghosszabbították a protrombin időt (PT) és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTT), valamint a májcirrózisban szenvedő betegeknél megfigyelt gyakori trombocitopéniából és vérzési eseményekből.
Ma már tudjuk, hogy a májcirrhosisban a hemosztázis hagyományos felfogását felülmúlja egy új nézet, amely egyensúlyban beszél a vérzéscsillapításról, amelyet az angol szakirodalom "kiegyensúlyozott hemosztázisnak" nevez. Az a tény, hogy a májcirrhosisban a hemosztázis "kiegyensúlyozott", abból fakad, hogy a hepatocita károsodás nemcsak a legtöbb koagulációs faktor szintézisét csökkenti, hanem a véralvadásgátlók szintézisét is. Ezzel szemben az FVIII és von Willebrand faktor aktivitása magas. A fibrinolitikus rendszer szintjén a pro- és antifibrinolitikus folyamatok is érintettek, amelyek egyensúlyt eredményezhetnek a fibrinolízis szintjén. Mivel ezek a teljes vérzéscsillapító rendszer összetett változásai, ezeket nem lehet visszatartani olyan rutinszerűen alkalmazott koagulációs tesztek mérésével, mint a PT és az aPTT.
A haemostasis változásai krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél
Másrészt krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél jelentős növekedést tapasztalhatunk egyes olyan koagulációs faktorokban, amelyek nem szintetizálódnak a hepatocitákban. Ez megy mindenekelőtt az FVIII és von Willebrand faktor szintjének növelése. Növekedésük oka multifaktoriális (2, 15). A krónikus májbetegségben szenvedő betegek FVIII-szintjének csökkenése jelezheti a disszeminált intravaszkuláris koaguláció kialakulását (15). A hemosztatikus rendszer változásainak áttekintését a 1. sz. 1.
A hemosztatikus rendszer fenti változásai a kölcsönös interakciók dinamikus komplexumát jelentik. A gyakorlatban általánosan használt laboratóriumi vizsgálatok (PT, aPTT) főként a prokoaguláns faktorok aktivitását tükrözik, és csak az alvadási folyamat kezdetéig eltelt időt mérik. Úgy tűnik, hogy nem elégségesek, mivel a májcirrhosisban nem tartalmazhatnak komplex változásokat a hemosztatikus rendszerben.
A teljes koagulációs kapacitás ellenőrzésére alkalmas vizsgálatokat globális vizsgálatoknak nevezzük, amelyek magukban foglalják a tromboelasztográfiát és a trombinképző vizsgálatot. Ezek a tesztek képesek mérni a teljes véralvadási folyamat lefolyását, tükrözve a prokoaguláns és az antikoaguláns tényezők hatása közötti arányt. Így képesek kimutatni a hipo- vagy hiperkoagulálható állapotra való hajlamot (10).
Az endogén trombinpotenciált (ETP) mérő trombingenerációs (TGT) teszt mutatta ki, hogy krónikus májbetegségben szenvedő betegek ugyanúgy képesek trombint termelni, mint az egészséges populáció, szemben a PT és aPTT megnyúlásával (5) Ezen ismeretek összefüggésében tehát beszélhetünk a kiegyensúlyozott vérzéscsillapításról krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a pro- és antihemostaticus folyamatok megváltozása miatt, mind az elsődleges hemosztázis, mind a másodlagos hemostasis szintjén, mind a fibrinolitikus rendszeren belül. Klinikailag fontos megállapítás, hogy a trombocitopénia mértéke jelentősebb a trombinképződésben, mint önmagában a koagulációs faktorok koncentrációja (5).
Listázott a májcirrhosis hemosztáziológiai egyensúlya azonban törékeny és kisebb kompenzációs tartalékokkal rendelkezik. Könnyen elmozdulhat a vérző és a trombózis oldalára a kapcsolódó egészségi állapotok miatt (1. ábra) (1). Az a tény továbbra is fennáll, hogy az invazív vérzés miatt májcirrhosisban szenvedő betegek 20% -a (19), a második tény pedig az, hogy a májcirrhosisban szenvedő betegeknél trombotikus szövődmények is vannak, amelyek többek között abból a hiperkoagulálható állapotból származnak, amelybe a májcirrózis vezet.
Vérzési helyzetek krónikus májbetegségben
Bár a PT sokkal szignifikánsan elhúzódik akut májelégtelenségben (súlyosabb koagulációs faktor-hiány miatt), mint krónikus elégtelenség esetén, a spontán vérzés kevesebb, mint 5% -nál jelentkezik (1). Az egyik legjelentősebb vérzés a nyelőcső varikációiból származó vérzés, amelyet a helyi érrendszeri rendellenességek és a splanchnikus keringés nyomásának növekedése okoz, nem pedig a hemosztatikus rendszer változásai.
A krónikus májbetegségben szenvedő betegek vérzésének oka a hemosztatikus rendszer kevésbé stabil egyensúlyának megzavarása. Ennek az egyensúlynak a vérzés felé történő elmozdítása kiválthatja veseelégtelenség vagy bakteriális fertőzés, amelyeket a vérzés jelentős kockázati helyzeteinek tekintenek. A vérzés egyéb okai portális hipertónia és endothel diszfunkció (1, 3). A portális hipertónia a májcirrhosisban szenvedő betegek vérzésének fő kockázati tényezője (18).
Hangsúlyozni kell, hogy a krónikus májbetegségben szenvedő betegek vérzésének kezelése igényes, nincsenek általános szakmai ajánlások, megvitatják a ČZP és a KKF profilaktikus beadásának szükségességét, és ajánlatos körültekintést és mérsékelt alkalmazást alkalmazni (1, 3, 6).
Trombózisos helyzetek krónikus májbetegségben
Mítoszká válik az a hagyományos nézet, miszerint a krónikus májbetegségben szenvedő betegek a hosszan tartó PT és aPTT miatt hipokoagulálódnak, hogy "autoantikoaguláltak" és így védettek a trombotikus szövődmények ellen. A klinikai vizsgálatok eredményei, a haemostasis új megállapításai és a gyakorlati tapasztalatok azt mutatják, hogy a májcirrhosisban szenvedő betegeknél trombotikus események vannak. Mint fent említettük, a progresszív májcirrhosis idővel a protrombotikus állapot megnyilvánulásához vezet (18) Más veleszületett vagy szerzett protrombotikus állapotokkal kombinálva ezek a körülmények thrombotikus helyzeteket eredményezhetnek.
1. Vénás tromboembólia (VTE)
A krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a VTE előfordulása viszonylag változó, 0,5% - 1,87 - 6,3% (3). Krónikus májbetegségben szenvedő betegek VTE relatív kockázatának értékelésekor ellentmondásos következtetéseket találunk. (3) Azonban 2009-ben egy nagy populációs tanulmány jelent meg, amely megközelítőleg bemutatja kétszerese a VTE kialakulásának cirrhotikus és nem cirrhotikus májbetegségben szenvedő betegeknél az egészséges populációhoz képest. Érdekes módon a VTE kockázatát tekintve nem figyeltek meg különbséget a cirrhotikus és a nem cirrhotikus májbetegségek között (16). A NAFLD-t a VTE kockázati tényezőként értékelték (3, 16).
A krónikus májbetegségben szenvedő betegek nem védettek a vénás rendszer trombózisa és az azt követő embolizáció ellen. Ennek tudatában kell lennie, különösen olyan általánosan ismert rizikófaktorokkal kapcsolatban, mint a mozdulatlanság, a műtéti eljárások, a hosszú távú kórházi ápolás, az onkológiai betegség jelenléte vagy a veleszületett trombofil állapotok előfordulása.
2. A portális véna trombózisa (TVP)
A májcirrhosisban szenvedő betegeknél a TVP előfordulását a vizsgálati módszertől függően másképpen írják le. Régebbi angiográfiai vizsgálatok a TVP előfordulását 0,6%, az ultrahangos vizsgálatokat 4,4%, a számítógépes tomográfiai vagy a mágneses rezonancia vizsgálatokat 10-12% -ban írják le. A transzplantációra váró májcirrhosisban szenvedő betegeknél a TVP előfordulási gyakorisága 15%, a kirobbanott máj boncolási eredményei szerint pedig akár 36% is. (7).
A májcirrózisban a máj parenchyma átalakulásának és a vaszkuláris rezisztencia kialakulásának lassult véráramlása a portális vénába (VP) a TVP egyik fő rizikófaktorának számít (6, 7, 8). A VP stagnáló vére és az azt követő hipoxia endoteliális sejtek aktiválódását okozza és vérrögképződést indít el (7). A veleszületett trombofíliák közül a TVP asszociációja és a protrombin G20210A génben mutáció jelenléte jelentősnek tűnik (1, 6, 7, 8, 11). A protrombin G20210A mutáció jelenlétét cirrhotikus betegeknél a TVP-ben az esetek 34,8% -ában jelentik, míg az FV Leiden mutáció előfordulását 13% -ban jelentik (13). A májcirrhosisban szenvedő TVP-vel kapcsolatban az MTHFR C677T mutáció gyakoriságát homozigóta állapotban gyakran 43,5% -nak nevezik (13). Hangsúlyozni kell, hogy az MTHFR C677T mutáció gyakori a populációban, és csak bizonyítottan emelkedett homocisztein szint mellett kap klinikai jelentőséget.
A mieloproliferatív neoplazmák (MPN) a trombotikus szövődmények fokozott kockázatával járnak, különösen atipikusan lokalizáltak. Az MPN jelenlétét a nem cirrhotikus tévékészülékekben, egyéb rosszindulatú daganatok jele nélkül, az esetek 37% -ában jelentik (9). Májcirrózisban szenvedő betegeknél a TVP-ben az MPN-hez kapcsolódó JAK2 V617F mutáció izolált jelenlétét 17-35% tartományban detektálják, az MPN egyéb klinikai megnyilvánulásai nélkül. Cirrhotikus betegeknél az MPN valódi prevalenciája a TVP-ben nem ismert (12).
A krónikus májbetegségben a TVP kialakulásának további kockázati tényezői a hasi gyulladás (diverticulitis, hasnyálmirigy-gyulladás, cholangitis, gyulladásos bélbetegség), különösen a splenectomia (7, 8). A TVP előfordulása hepatocelluláris karcinómában 44% (9), tehát jelentős kockázati tényező. A TVP előfordulása azonban növekszik a májkárosodás mértékével, amelyet a Child-Pugh pontszám alapján értékelnek (3, 12), amely összefügg azzal a megállapítással, hogy progresszív cirrhosis esetén protrombotikus állapot alakul ki.
A TVP a nyelőcső varikusaiból származó nem kontrollált vérzés fokozott kockázatához vezet, a felsőbb mesentericus vénáig történő előrehaladása a bél ischaemia és a bélinfarktus kockázatával jár együtt, az intrahepatikus progresszió hepatocita apoptózist okoz és hozzájárul a máj fibrózisának előrehaladásához (3, 6) . A TVP rontja a májtranszplantációt követő első évben a mortalitást (3, 4, 7, 8), de nem ellenjavallat ennek az eljárásnak. A TVP súlyos klinikai következményei okozzák az utóbbi években az optimális kezelés szükségességét.
3. Artériás elzáródások májbetegségben
Az a nézet is elavult, hogy a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél ritkán fordul elő kardiovaszkuláris elzáródás. A NAFLD-ben szenvedő betegeknél a koszorúér-események kockázatának kétszerese az egészséges népességhez képest (4, 6, 14). Etiológiailag a kockázati tényezők, például a diszlipidémia, a cukorbetegség, a magas vérnyomás és a metabolikus szindróma kölcsönhatása játszik szerepet. A NAFLD-ben szenvedő betegek általában elhízástól szenvednek, és ez összefüggésben van a fibrinolízis lelassulásával, a vérlemezkék antiagregáns terápiával szembeni bizonyos mértékű rezisztenciájával és a vérlemezkék fokozott aktivációjával (6). Hasonló következtetést találtak az alkoholos májkárosodás által okozott cirrózisban is (6).
A NAFLD-ben szenvedő betegek számának növekedésével nő a szívkoszorúér- vagy agyi érelzáródásban szenvedő betegek száma, akiknek antiagregációs terápiára van szükségük, különösen a koszorúerekben lévő stent elhelyezésével járó intervenciós terápiában.
4. Májfibrózis
A krónikus májbetegségek fokozatosan májfibrózis kialakulásához vezetnek, amelyet a genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatása okoz. Az egyik a véralvadás. Két elmélet ismerteti a májfibrózis és a protrombotikus állapot kapcsolatát. Az első elmélet a trombózis miatt a kapu véna ágaiban lévő mikroemboliumok jelenlétén alapul. A mikroembolizációk helyi ischaemiához, nekrózishoz és a máj parenchyma későbbi fibrózisához vezetnek.
A második elmélet azon alapul, hogy a csillagsejteket közvetlenül aktiválják a trombin és az aktivált FX (FXa) a proteáz-aktivált receptorok csoportján keresztül (PAR). A PAR expressziója a csillagsejteken növekszik a májkárosodás mértékével. Aktiválás után a csillagsejtek miofibroblaszt-szerű sejtekké alakulnak, és felelősek a károsodott májban fellépő, fibrózist eredményező helyreállítási folyamatokért. Ezt az elméletet támasztja alá az a megállapítás, hogy a vírusos hepatitis C-ben (HCV) és az egyidejűleg FV Leiden-mutációban (veleszületett trombofil állapotban) szenvedő betegeknél a fibrózis előrehaladásának háromszor nagyobb a kockázata, míg a hemofíliában (veleszületett vérzési rendellenesség) és a HCV-ben szenvedő betegeknél a progressziós fibrózis lassabban (1, 2, 3, 4). A PAR1 antagonisták rágcsálóknak történő beadása lassítja a fibrózis progresszióját. Számos tanulmány rámutat a kémiailag kiváltott fibrózis lassabb lefolyására rágcsálókban, ha alacsony molekulatömegű heparint (LMWH) vagy K-vitamin antagonistákat (VKA) adnak be (2, 3). Ezek a megfigyelések közvetlen kapcsolatra utalnak a trombinképződés és a fibrózis progressziója között.
E. Villa és társszerzői összefüggést jelentettek az LMWH profilaktikus dózisban történő hosszú távú beadása között a májcirrózisban szenvedő betegeknél, akiknek csökkent a VP trombózis előfordulása, de a cirrhosis dekompenzációjáig eltelt idő meghosszabbodott is (20). A klinikai vizsgálatok célja az antitrombotikus kezelés fibrózis kialakulására gyakorolt hatásának értékelése krónikus májbetegségben (2, 4).
Következtetés
A májcirrhosisban szenvedő betegeknél megmaradt a trombin generáció, vérzéscsillapításuk egyensúlyban van, mint az egészséges populációban, a betegség előrehaladásával akár a protrombotikus állapotra is hajlamos lehet. Az új eredmények összefüggésében a cirrhosist kezdik trombofil állapotnak nevezni. A cirrhosisban szenvedő betegek nem védettek az artériás vagy vénás rendszer trombotikus eseményeitől. A VP trombózis különös figyelmet igényel, mivel súlyos klinikai következményekkel jár. Fontos megjegyezni azt is, hogy a májfibrózis progressziója összefüggésben lehet egy hiperkoagulálható állapottal, amelyet a progresszív krónikus májbetegségben a hemosztatikus rendszer változásai indukálnak.
A hagyományos nézet, miszerint a májcirrhosisban szenvedő betegek vérzik a hemostasis változásai miatt, elavult dogmává válik. A vérzés főleg veseelégtelenség, bakteriális fertőzés és portális hipertónia kialakulásával jár. Arra a kérdésre, hogy miként lehet kezelni a beteg felkészülését a vérzés kockázatára, nem kapunk egyértelmű választ. Egyértelmű azonban, hogy az invazív eljárások előtti intenzív hematológiai előkészítés kontraproduktív lehet, és a "várj és láss" megközelítés racionálisnak tűnhet. Javasoljuk továbbá a májcirrhosisban szenvedő kockázati betegek (vérzéses kórtörténet, trombózis, az eljárás invazivitásának mértéke) rétegzését és az invazív eljárás során a vérzés kezelését globális koagulációs tesztek (TEG) segítségével.
A klinikai következményekkel járó protrombotikus állapot (okkluzív események, a májfibrózis progressziója) szempontjából az antitrombotikus kezelés előnyösnek tűnik, jelenleg sokat vitatott. A májcirrózisban szenvedő betegeket nem szabad kizárni az antitrombotikus gyógyszerek megelőző vagy gyógyító alkalmazásából. Az indikációjuknak és az adagolásuknak figyelembe kell venniük anyagcseréjük útját, a nyelőcső-varikumok megállapítását, a veseelégtelenség jelenlétét és a thrombocytopenia mértékét.