Malignus melanoma - a kutatás új szempontjai
Absztrakt:
A rosszindulatú melanoma a Szlovák Köztársaság egyik daganata, amelynek incidenciája és mortalitása folyamatosan növekszik. A rosszindulatú melanoma kérdése számos projektben intenzív kutatás tárgyát képezte és jelenleg is. Céljaik az új diagnosztikai és prognosztikai markerek, de különösen a lehetséges terápiás célok azonosítására irányulnak. A betegek prognózisa az elmúlt években javult. Ez főleg az új terápiás megközelítések bevezetésével függ össze a rosszindulatú melanoma kezelésében. A célzott terápia és különösen az immunválasz gátlói jelentős fordulatot hoztak a metasztatikus malignus melanomák kezelésében. A kutatási eredmények gyakorlati alkalmazása a jövőben új reményt jelent a rosszindulatú melanomában szenvedő betegek számára.
Kulcsszavak: rosszindulatú melanoma, kutatás, áttekintés, jelenlegi nézet
Bár a rosszindulatú melanoma nem tartozik a Szlovák Köztársaságban a legmagasabb gyakoriságú rosszindulatú daganatok közé, viszonylag magas mortalitása miatt súlyos, különösen, ha a betegség későbbi szakaszaiban észlelik. A daganat folyamatosan növekvő előfordulása Európában riasztó. A Szlovák Köztársaságban előfordulási gyakorisága az elmúlt 30 évben több mint megháromszorozódott, 1978-ban az előfordulás 3,9 volt 100 000 lakosra, 2007-ben elérte a 12,19-et 100 000 lakosra (1. grafikon)(1) Ugyancsak kritikus a halálozás négyszeres növekedése ugyanabban az időintervallumban: az 1978-as 0,8/100 000-ről 2010-re a 3,65/100 000-re. A melanoma előfordulása az utóbbi évtizedekben nőtt, különösen a 45 év feletti lakosság körében. 70 évnél idősebbek száma meghaladja a 40-et 100 000 lakosra (2. grafikon)(1).
Előfordulásának kulcsfontosságú kockázati tényezője az UV sugárzásnak való kitettség. A daganat megelőzhető, a közvetlen napfény elkerülése vagy a védőszerek használata csökkenti annak hajlamát hajlamos embereknél.
A másodlagos megelőzés, a dermatatoszkóppal végzett professzionális dermatológiai vizsgálat lehetővé teszi a korai nem invazív vagy alacsony invazív elváltozások kimutatását. A korai felismerés jelentősen növeli a betegek túlélését. A legtöbb melanomát korai, azaz kezelhető stádiumban kapják el, a szűrési módszerek rendelkezésre állása és a lakosság kockázatokkal kapcsolatos hosszú távú oktatása miatt. Az ötéves túlélés átlagosan 91%, lokalizált rák esetén akár 98% is. A túlélés azonban jelentősen csökken, ha a betegséget később észlelik (2). A metasztatikus melanoma a történelem egyik legagresszívebb és leggyorsabban előrehaladó daganata, nagyon korlátozott hatékony kezelési lehetőségekkel. Metasztatikus melanoma esetén a 10 éves túlélés kevesebb, mint 10% (3). További probléma, hogy a korai felismerés és a korai stádiumú terápia ellenére a késői áttétek sem jelentenek kivételt.
A rosszindulatú melanoma kérdése intenzív kutatás tárgyát képezte és jelenleg is. Ez lehetővé tette számos, a melanoma sejtek átalakulásáért és növekedéséért felelős molekuláris mechanizmus tisztázását. Számos gén mutációját figyelték meg, amelyek kulcsfontosságúak a tumor transzformációjának megindulásában. Az érintett utak érdekesek abban is, hogy új célokat találnak a rákellenes terápiában.
Történelmileg a malignus melanoma tumorigenezis megindításának legismertebb mechanizmusa a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) konstitutív aktiválásával függ össze, amely egy RAS/RAF fehérjéket és más protein-kinázokat, köztük a MEK-et és az ERK-t is magában foglaló komplex szignálút. Ez az út kritikusnak bizonyult a melanoma növekedési fázisa szempontjából is (4). Becslések szerint a rosszindulatú daganatok csaknem fele aktiváló mutációval társul a MAPK útvonalon (2.5). A melanoma onkogén aktivációja ennek az útnak bármelyik komponensében vagy promóterében mutációból származhat (6).
A MAPK útvonalban szerepet játszó jellegzetes iniciáló onkogén a mutációval ellátott mutáns BRAF gén. A melanomák több mint 50 százaléka mutációt hordoz a BRAF génben, amelyek 80 százaléka a BRAF V600E (vagy V599E) mutációt jelenti (7,8). A BRAF onkogén mutációi mellett az NRAS génben az onkogén pontmutációk iniciálása jól ismert (15-20%). A BRAF gén mutációi tipikusan a felületesen terjedő melanoma kialakulásához kapcsolódnak, az NRAS génben nodularis melanomához (9). A BRAF blokkolók, a vemurafenib és a dabrafenib, standardak a metasztatikus, rosszindulatú melanoma melanoma kezelésében (10). Kimutatták, hogy a MEK inhibitor trametinib együttadása jó kezeléstoleranciával javítja a túlélést (11).
Bár úgy gondolják, hogy a BRAF gén mutációja kulcsfontosságú a tumorgenezis elindításában, nagy százalékban fordul elő jóindulatú nevi sejtekben is, amelyek még nem rendelkeznek rosszindulatú folyamat tulajdonságával.
A CDKN2A, PTEN, APAF1, TP53, GNAQ, GNA11 (6,7,12) mutációit és a BRAF gén aktiválódó fúzióit az ALK, ROS1, RET, MET, NTRK1 és ROS1 receptor tirozin kinázokkal szintén leírták (13- 15.) Noha a GNAQ/GNA11 fehérjék önmagukban nem tűnnek alkalmasak célzott terápiára, aktivációjukat részben a YAP fehérje szabályozza (16), amelynek terápiás potenciálja lehet. Ezt a megközelítést még nem alkalmazták rosszindulatú bőr melanomában.
A p16INK4A-CDK4-RB útvonalban mutációs változásokat (mutációs érintettséggel, különösen INK4A vagy CDK4) és az ARF-p53 útvonalat is leírtak (17). Az AKT/mTOR útvonal mutációit, amelyek valószínűleg alternatív aktivációs mechanizmust jelentenek a rosszindulatú melanomában, szintén alacsonyabb gyakorisággal figyeltek meg (18).
A Wnt jelátviteli útvonal mutációs változásai a β-cateninnel mint kulcsfontosságú elemmel szintén nagyon érdekes kutatási területek. Ennek az útnak az aktivációjában bekövetkező változások a melanoma sejtek fenotípusának változásához vezetnek, ami befolyásolja a tumor mikrokörnyezetét, a sejtek növekedését, a tumorsejtek invazivitását és a terápiával szembeni rezisztencia kialakulását (19). Az új terápiás megközelítések szempontjából szintén kulcsfontosságúnak bizonyul a Wnt jelátviteli út viszonya a rosszindulatú melanoma sejtek mikrokörnyezetében a daganatellenes immunitás hatásához és az immunterápiával szembeni rezisztencia kialakulásához (20). A kutatások ennek az útnak több molekuláját javasolják a célzott terápia lehetséges célpontjaként.
Az antiapoptotikus fehérjék, a survivin és a livin, szintén érdekesek a lehetséges terápiás hatások szempontjából. A Survivin a legtöbb esetben túlzottan expresszálódik malignus melanoma esetén (21). Úgy gondolják, hogy a survivin upregulációja lehet a tumor transzformációjának egyik ingere a nevi sejtekben. Takeuchi és munkatársai (22) kimutatták, hogy az alacsony survivin expresszió a bőr visszatérő metasztatikus malignus melanómájában a betegek lényegesen jobb túlélésével jár. Pennati és mtsai (23) szintén igazolták a rosszindulatú melanoma sejtek kemoterápiával szembeni fokozott érzékenységét a survivin in vitro egyidejű gátlásával. A publikált tanulmányok eredményei azt sugallják, hogy a lehetséges klinikai hatás szempontjából is ígéretes molekula lehet.
A Livine egy nemrégiben leírt fehérje, amelynek komplex főleg antiapoptotikus, bizonyos körülmények között proapoptotikus hatása van. A rosszindulatú bőr melanómában kimutatott magasabb expresszió korrelációban van a progresszióval és a beteg rossz prognózisával (24). A livin magas expressziója kapcsolódik a kemoterápiával szembeni rezisztenciához, ami a célzott rákellenes terápia kutatásának jövőbeli célját sugallja (25, 26).
Az apoptotikus utak aktivitása szorosan összefügg a PARP fehérje szabályozásával, amely viszont felelős a DNS helyreállításáért. A PARP gátlása megzavarja a kulcsfontosságú metasztatikus folyamatokat, és gátolja a bőr rosszindulatú melanomasejtjeinek távoli szervekbe történő invazivitását és metasztázisát (27), amely az agresszív kutya MM kulcsfontosságú markere (28). Célzott blokkoló temozolomidja jelenleg klinikai vizsgálatokban vesz részt (II. Fázis).
A melanoma progressziója olyan onkogén események sorozatával társul, amelyeket genetikailag nagyon heterogénnek jellemeznek. Számos jelölt mutációt azonosítottak, a legtöbbet az ALK gén alternatív transzkripcióival vizsgálták, amelyek az átírt RNS szintjén azonosíthatók (29). A különféle melanoma variánsokban gyakori hajtó esemény a hiszton deubiquitinase BAP1 biallélikus elvesztése de novo eseményként azokban az emberekben, akik csíravonalas egy példányban vannak (30). Számos szubkromoszóma-rendellenességet, az ismétlődő elemek kópiaszámának változását a mikroszatellit instabilitásának okaként írták le metasztatikus melanomákban (31,32).
Az epigenetikus változásokat tanulmányozták, és potenciális klinikai jelentőségük lehet. Számos jelölt gént azonosítottak, amelyekre az aberrált DNS-metiláció hatással van. a hisztonok módosulása, és ahol ezekről a változásokról kiderült, hogy korrelálnak a tumor sejtjellemzőivel és befolyásolják a betegség klinikopatológiai képét. Különösen a RIL-t és az ECAD-et, a RASSF1A-t, az NKX2-3-ot, a HAND1-et és az OLIG2-t vizsgálják, mint a legmagasabb hipermetilációs gyakoriságú gének. A további vizsgálatok megerősítése új lehetőségeket teremthet a terápiában. A rosszindulatú melanoma epigenetikus terápiája új terület, de ígéretes, nagy potenciállal és lehetséges hatással a betegekre (33).
A nevi sejtek transzformációjának vizsgálata a közelmúltban főként a tumorellenes immunválasz aktivációjának és gátlásának szabályozására irányult. A tumorellenes immunterápia a beteg saját immunrendszerének működésén alapul. Fiziológiai elveket alkalmaz, a test természetes képességét a károsodott sejtek, köztük a tumorral transzformált sejtek elpusztítására. A jelenlegi kezelés elsősorban az immunválasz ellenőrzési pontjainak gátlására összpontosít. Fiziológiai szerepük az immunrendszer hiperaktiválásának megakadályozása, és így az immunopatológiai állapotok kialakulása. A rosszindulatú melanoma sejtek képesek hasznosítani őket, és így elkerülhetik a tumorellenes immunválaszt. Az inhibitorok jelentős forradalommá váltak a metasztatikus malignus melanoma kezelésében. 2011-ben az ipilimumab molekulát, egy anti-CTLA-4 receptor antitestet engedélyezték a rosszindulatú melanoma kezelésére, és a rutin klinikai gyakorlat részévé vált (34). A PD-1 receptor blokkolók, a nivolumab és a pembrolizumab, szintén nagyon ígéretesnek bizonyultak a vizsgálatok során (35). Mind a daganatellenes oltás, mind az immunokompetens sejtek örökbefogadó transzferje ígéretes lehet (36).
Következtetés
A rosszindulatú melanoma műtéti eltávolítása a terápia alapja minden szakaszban, amelyet az I. és II. stádiumú lymphadenectomia, III., IV. stádiumban és visszatérő melanoma esetén immun- és kemoterápiával. Célzott terápia, az immunszabályozás gátlóinak, például anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), anti-CTLA-4 (ipi-limumab) bevezetése és célzott terápia BRAF fehérje gátlókkal (vemurafenib és dabrafenib) vagy MEK gátlók (trametinib, csutka) jelentős fordulópontot jelentenek a nem reszekálható és metasztatikus malignus melanomák kezelésében, és klinikai vizsgálatokban tesztelték őket.
A probléma azonban a melanoma sejtek jelentős heterogenitása, amely lehetővé teszi a tumor számára, hogy megváltoztassa a tumor mikrokörnyezetét és elkerülje a terápiás stratégiákat. Az alkalmazott célzott kezelés gyakran számos szokatlan mellékhatással jár, csökkentve annak gyakorlati hasznosságát (37).
Eddig a rosszindulatú melanoma terápiája egy későbbi szakaszban hatástalan volt. Az új ismeretek gyakorlati bevezetése a daganatos sejtek viselkedésének tanulmányozásával, valamint más alternatív terápiás célpontok és azok kombinációinak felkutatásával növeli az intenzíven tanulmányozott betegség és az aktuális kérdések kezelésének reményét.
Pköszönömban benés nem
Ez a cikk az OP Kutatás és Fejlesztés keretében nyújtott támogatásnak köszönhető, amely az Európai Regionális Fejlesztési Alap társfinanszírozásával "Az orvosbiológiai kutatások multidiszciplináris központjának befejezése - BIOMEDIRES", ITMS 26210120041.