regeneratív

  • elemeket
  • absztrakt
  • A fő
  • Őssejt terápia rdeb
  • Génterápia rdeb
  • Jövőbeli stratégiák

elemeket

  • betegségek
  • Gyermekgyógyászati ​​kutatás
  • Regeneratív orvoslás
  • Terápiák

absztrakt

A bullosa epidermolízise a genodermatosis kategóriába tartozik, amely a bőr örökletes genetikai betegsége, amely súlyos krónikus bőrhólyagokhoz vezet, fájdalmas és életveszélyes szövődményekkel. Bár jelenleg nincs gyógymód az epidermolitikus bullosisra, a gén- és őssejtterápia egyidejű fejlődése konvergál a kombinatorikus terápiákhoz, amelyek klinikailag jelentős és egész életen át tartó javulást ígérnek. A hematopoietikus őssejtek és a mesenchymális stroma/őssejtek epidermolitikus bullózok kezelésére vonatkozó legújabb tanulmányai megmutatták a legsúlyosabb esetek tartós és hatékony kezelésének lehetőségét. Az epidermolitikus bullózisban szenvedő betegek által indukált pluripotens őssejtek kifejlesztésével járó génterápia és génmódosítási technikák alkalmazásában elért eredmények lehetővé teszik a betegspecifikus megújuló sejtpopulációból származó autológ terápiákat. Itt leírjuk az epidermolitikus bullosis és más genodermatosisok új kezeléseit, valamint megvitatjuk azok előnyeit és korlátait, mint hatékony terápiákat.

A fő

Az epidermolysis bullosa (EB) a bőr ritka genetikai rendellenességeinek csoportjába tartozik, elsősorban az extracelluláris mátrixfehérjéket kódoló gének mutációi miatt. Az EB-t a bőr tartós hólyagjai és fájdalmas elváltozások jellemzik. A recesszív dystrophiás epidermolitikus bullózist (RDEB), az EB egyik legsúlyosabb formáját a VII (C7) típusú esszenciális extracelluláris mátrixfehérje funkcionális mutációinak elvesztése okozza (1). A C7 funkció elvesztése vagy csökkenése a dermális-epidermális csomópont (DEJ) és a nyálkahártyák szerkezeti felépítésének gyengüléséhez vezet, ahol a C7 lerakódik (1. ábra). A szerkezeti támasz elvesztése hólyagosodáshoz és szövődményekhez vezet, ideértve a nyelőcső szűkületét, a kesztyű deformitását, viszketést és fájdalmas hólyagokat (2, 3). Az RDEB-ben szenvedő gyermekeket születésétől fogva érintik, az állandó gondozás és a kiterjedt sebkötések ellenére alig vagy enyhülve (4).

Teljes méretű kép

Normál bőrben a fibroblasztok és a keratinociták C7-et termelnek a DEJ közelében és szövetkárosodásra vagy sérülésre reagálva (5, 6, 7). A gyulladásos és gyógyító reakciókat szabályozó szisztémás immunsejtek közötti helyi koordináció révén az emberi bőr képes regenerálni a sérült szöveteket és fenntartani a homeosztatikus állapotot. RDEB esetében azonban a DEJ közelében lévő támogató sejtek nem képesek funkcionális C7-et produkálni és normális gyógyulási reakciót generálni. Ezenkívül a krónikus sebek, mint például az RDEB-ben szenvedő betegeknél, korlátozott képességet mutattak az extracelluláris mátrix produktív módon történő átalakítására, ami tovább korlátozza az RDEB bőrregeneráló képességét.

Bár a RDEB számos jele és tünete nyilvánvaló a születéskor, a betegség patológiájának bizonyos aspektusai progresszív jellegűek. A fizikai gát elvesztése és a bőr immunológiai funkciójának megzavarása tartós krónikus fertőzésekhez, szerzett antibiotikum-rezisztenciához vezet, és intervenciós terápiákkal hatástalanná válhat. A tartós TGF-β aktivitás és a krónikus sebgyógyulásból fakadó kontraktilis fibrózis pszeudoszindaktikushoz vezet (8). Ezenkívül az RDEB-ben szenvedő betegek szilárd táplálékkal küzdenek, ami alultápláltsághoz vezet, és szaruhártya-horzsolások alakulnak ki, amelyek az idő múlásával súlyosbodnak (9). Ezenkívül sok RDEB-ben szenvedő beteg később életében agresszív laphámsejtes formát mutat (10, 11, 12, 13). Mivel ez a szisztémás betegség megváltoztatja az életet, fontolóra kell venni az őssejtterápiát - annak lehetőségével, hogy a normális C7 egész életen át tartó forrásával kezeljék a rendellenesség kiváltó okát. -.

Őssejt terápia rdeb

Az iPSC-k valódi potenciálja az RDEB kezelésében az, hogy funkcionális C7-sel transzplantálható sejteket nyerjenek. Az iPSC-k endoderma, mezoderma és ektoderma sejtek levezetésére való képessége alkalmassá teszi őket RDEB és más kiterjesztett hatású betegségek esetén (40, 41). A hasadásra képes funkcionális vérképző sejtek képződése az iPSC-kből szintén a kutatás előrehaladásának területe (42, 43, 44, 45). A fibroblasztok helyi injekciója a krónikus erózió szélén RDEB-ben szenvedő betegeknél növeli a sebgyógyulást az első 28 nap során (46). A kezdeti javítási ablakot követően azonban a fibroblaszt helyek közötti gyógyulás vagy a vivőanyag-injektálás változásai nem térnek el jelentősen.

Mivel a bőrhólyagok és az ebből eredő krónikus, nyitott sebek súlyos szövődményt jelentenek az RDEB-ben szenvedő betegeknél, sok munkát végeztek ennek a problémának a kezelésére, a háromdimenziós bőregyenértékű szövetek képződésétől kezdve a keratinociták generálásáig a javított RDEB-től iPSC-k (39). Bár ígéretes, számos akadály áll az iPSC-ből származó sejtek autológ sejtterápiában való alkalmazásában, beleértve a genetikai és epigenetikai instabilitást, valamint a transzplantáció utáni hatékonyságot és biztonságot (48).

Rdeb génterápiája

Jövőbeli stratégiák

Mivel az RDEB fenotípus komplex a másodlagos kóros következmények kaszkádját váltja ki, a sikeres kezelés valószínűleg kombinatorikus stratégiákat igényel (2. ábra). Bár a HCT ígéretes a RDEB kezelésében, a HCT egy olyan kockázat, amely magában rejti a kockázatokat, ideértve a graft meghibásodását, a graft-versus-host betegséget, az átmenetileg gyengült immunrendszert és a kemoterápia mellékhatásait (16, 70). Bár a HCT RDEB kezelésére történő alkalmazása magában hordozza a saját kockázatait, és nem minden kezelt beteg mutatott drámai javulást, a HCT vagy más őssejtek kezelésének lehetősége ígéretes, ezért tovább kell ellenőrizni és javítani kell. Az őssejtterápia által feltárt biológiai mechanizmusok, például a HCT és a génterápia tanulmányozása hasznos lesz jövőbeli megközelítéseink irányításában. A C7-termelésben hatékony és a sebgyógyulást közvetítő HCT-eredetű sejtek egy részét vagy részhalmazát nem jellemezték kellőképpen, bár egyes tanulmányok némi betekintést nyújtottak abba, hogy mely sejtek lehetnek felelősek (21, 71). Ezeknek az alcsoportoknak az azonosítása segíthet megváltoztatni a transzplantációs protokollt, vagy kiterjesztheti a terápiát olyan módon, amely növeli a C7 termelést azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak jól a HCT-re.

Teljes méretű kép

Ezenkívül a sebgyógyulás bonyolult folyamat, és nem világos, hogy létezik-e több sejttípus, amelyek felelősek az RDEB elegendő és hosszú távú javulásához szükséges fontos folyamatokért, azaz a sebgyógyulás, a C7 termelés, az újratermelés és a hosszú időtartam. - DEJ stabilitás (7, 46, 72). Természetesen vannak olyan immunsejtek, amelyek fontosak a sebgyógyulás és az extracelluláris mátrix termelés korai szakaszában, de amelyek nem járulnak hozzá a bőr hosszú távú sejtpopulációihoz (73, 74, 75). Ezzel szemben lehetnek bizonyos őssejtek, például MSC-k vagy hematopoietikus őssejtek, amelyek differenciálódás vagy transzdifferenciálás révén hozzájárulnak a sérült bőr sejtjeihez, de amelyek bizonyos feltételeket és időt igényelnek ahhoz, hogy a kezdeti hullámon túl értelmes terápiás hatást nyújtsanak differenciált immunsejtek (14, 18, 76). Ezen szempontok alapos tanulmányozására van szükség ahhoz, hogy megértsük az RDEB kezelésére szolgáló őssejt-terápiák összetettségét. Más terápiák, például antifibrosis vagy gyulladáscsökkentők, C7 fehérjeterápia és őssejt terápia, például a genetikailag korrigált törzsekkel rendelkező keratinociták levelei szintén javíthatják az RDEB-ben szenvedő betegek általános állapotát (52, 68) 77 ).

Lehetnek más, még fel nem használt sejtterápiák is, amelyek hatékonyak lehetnek bizonyos állapotok kezelésében RDEB-ben szenvedő betegeknél, például limbális őssejtek vagy szaruhártya-transzplantációk alkalmazása a szaruhártya gyakori és gyengítő kopásainak kezelésére (78, 79). Ezeknek a terápiáknak hosszú távú tanulmányait is el kell végezni, beleértve azt is, hogy a laphámrák előfordulása megváltozott-e (11, 12).

Haladás történik, de sokat kell tenni az RDEB gyógyításának elérése érdekében (3. ábra). A jövőbeli megközelítéseknek a jövőre kell összpontosítaniuk. Például a génterápia szempontjából biztonságosabb és előnyösebb lehet a gént hosszú távon belül rögzíteni, mint mesterséges külső sejtforrást biztosítani. Az őssejtek tekintetében a belső terápiás előnyöket biztosító őssejtek, például a hematopoietikus őssejtek, szisztémásabb előnyökkel járhatnak, mint más sejtes lehetőségekkel történő kezelés. Bár nehéz megoldani az RDEB belső részét - a genetikai és sejtkomponenseket is -, ez lehet a legjobb megközelítés a tartós, kívülről származó előnyökhöz.

Az RDEB-terápia fejlődése az elmúlt 15 évben, sejtszinten (fent) és genetikai szinten (lent). A CRISPR-hez társított idő; CRISPR, rendszeresen csoportosítva rövid palindrom ismétlődéseket; MSC, mesenchymalis ős/sztróma sejt; RDEB, recesszív dystrophiás epidermolitikus bullosis; Bűn, inaktiváló; TALEN, transzkripciós aktivátorszerű effektor nukleáz.

Teljes méretű kép

Nyilatkozat a pénzügyi támogatásról

Köszönjük támogatását az NIH NHLBI R01 AR063070 (JT) és az NIH T32 GM113846 (NGO) támogatásokból.