Fenilketonuria-kezelés tegnap, ma és holnap

herba

A fenilketonuria kezelése tegnap, ma és holnap

Jaroslava STRNOVÁ, Oto ÜRGE, Adriana NOGEOVÁ

Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 328-332.
Bevezetés

Az örökletes anyagcsere-rendellenességek (DPM-ek) a genetikailag meghatározott betegségek sokféle csoportját jelentik, amelyekben a betegség még részletes klinikai vizsgálatokkal sem ismerhető fel, mivel teljesen tünetmentesek lehetnek. Mások csak stresszes helyzetekben nyilvánulnak meg, pl. fertőzésben, műtétben, éhezésben.

A betegség jellege az aktivitás csökkenése vagy az enzim teljes hiánya a köztes anyagcserében, aminek következtében a metabolit a gát előtt felhalmozódik, és károsítja a gyermek testének szöveteit, különösen a központi idegrendszert (2, 10, 11). Ha örökletes anyagcserezavar gyanúja merül fel, a következőkre koncentrálunk a betegség gyakran nem specifikus tünetei miatt:

1. általános tünetek:

a DMP előfordulása a családban,

Hirtelen csecsemőhalál szindróma (SIDS) a családban,

testvér újszülött (csecsemő) halála, gyakran ismeretlen etiológiájú szepszis, a közönséges betegség atipikus lefolyása és a hagyományos kezelés hatástalansága miatt, és

2. speciális tünetek:

• a vizelet és a verejték sajátos szaga,

• kisebb stigmák és dysmorphia,

• speciális típusú haj,

• nyilvánvaló ok nélküli hányás.

A kórtörténet és a klinikai vizsgálat felvetheti annak gyanúját, hogy örökletes anyagcserezavarról van szó

a laboratóriumi diagnózist azonnal követni kell. A differenciáldiagnózis vizsgálaton alapul

vér, vizelet és cerebrospinalis folyadék, segédröntgen, ultrahangvizsgálat, ev. EKG, CT, MRI.

A leggyakoribb örökletes anyagcsere-rendellenességek közé tartoznak az aminosav-anyagcsere és a szállítás rendellenességei. Az érintett aminosavak típusa szerint ezek a következőkre oszthatók:

• a tirozin anyagcseréjének rendellenességei,

• karbamid ciklus rendellenességek,

• a kén aminosav anyagcseréjének rendellenességei,

• az ornitin metabolizmusának rendellenességei,

• a prolin és a szerin anyagcseréjének rendellenességei,

• az aminosav transzport zavarai a sejtmembránon (2, 3).

A hiperfenilalaninémia (HPA) a fenilalanin aminosav örökletes anyagcserezavarainak csoportja, amelyben vérkoncentrációja meghaladja a 240 µmol/l értéket.

HPA I - klasszikus fenilketonuria,

HPA II - enyhe fenilketonuria,

HPA III - jóindulatú fenilketonuria,

HPA IV - rosszindulatú fenilketonuria,

HPA V - rosszindulatú fenilketonuria,

HPA VI - fenilalanin-aminotranszferáz hiány,

HPA VII - átmeneti fenilketonuria,

HPA VIII - szekunder fenilketonuria,

HPA IX - anyai fenilketonuria (3).

A magas vér-fenilalanin-szint leggyakoribb oka a fenilalanin-hidroxiláz (PAH) enzim aktivitásának genetikai rendellenessége a májban, amely a fenilalanin hidroxilezését katalizálja a BH4 kofaktor tirozinná. A PAH génben, amelynek helye a 12. kromoszómán található, jelenleg több mint 500 mutáció ismert, amelyek az I. típusú hiperfenilalaninémia - a klasszikus fenilketonuria - okai.

A klasszikus fenilketonuria leggyakoribb mutációja populációnkban R 408 W, a szlovákiai roma népcsoportban R 252 W. A betegség autoszomális recesszíven öröklődik, ami azt jelenti, hogy csak homozigóta állapotban nyilvánul meg. A heterozigóták szüleiben a beteg gyermekek 25% -a, az egészséges gyermekek 25% -a és a kóros gén heterozigóta hordozóinak 50% -a van.

Az Újszülött Szűrőközpont jelentése szerint a fenilketonuria előfordulása Szlovákiában 1: 6276 élveszületés (8).

A fenilketonuria sikeres kezelése 1953-ra nyúlik vissza, amikor a német gyermekorvos prof. Horst Bickel először alkalmazott csökkentett fenilalanin-étrendet a fenilketonurikumokhoz, hogy megakadályozza a visszafordíthatatlan agykárosodást egy beteg gyermeknél. Erre a felfedezésre egyszerűen azzal a megállapítással jutott el, hogy amikor már nem lehet eltávolítani a fenilalanin feldolgozásának örökletes akadályát, egyszerűen meg kell kerülni azt és csökkenteni kell az étrendben a fenilalanint.

A fenilketonuriát régóta egy egyszerű genetikai betegség klasszikus példájának tekintik, amely kezelhető. Ma már tudjuk, hogy a fenilketonuriában szenvedő betegek között jelentős különbségek vannak a klinikai megnyilvánulásokban és a válaszokban. A fenilalanin-hidroxiláz gén nagyszámú mutációja miatt nem könnyű korrelációt megállapítani a beteg genotípusa és a fenotípus között. Külön fejezet a hiperfenilalaninémia IV. és az V. típus - rosszindulatú fenilketonuria, mivel a tetrahidrobiopterin (BH4) kofaktor hiánya azt jelenti, hogy a fenilalanin nem metabolizálható tirozinná, ami a páciens vérében a fenilalanin koncentrációjának növekedéséhez vezet. Az étrendi kezelés ezekben az esetekben hatástalan (3, 9).

A fenilketonuria kezelése sok szakaszon és fejlesztésen ment keresztül, de az eliminációs étrend még mindig fontos helyet foglal el benne. A döntő tényező a kezelés korai kezdete, mert igaz: "aki korán ad, kétszer ad". A fenilketonuriában szenvedő csecsemő a betegség tünetei nélkül születik meg, és a fenilalanin, mint esszenciális aminosav, csak a fehérje elfogyasztása után kezd emelkedni a vérben. 1972-ben Szlovákiában megkezdték a fenilketonuria szűrését. A szűrési módszer a fenilanin koncentrációjának félkvantitatív meghatározása volt Guthrie módszerrel. Bár Guthrie módszere alkalmas volt szűrővizsgálati módszerként, a visszahívási vizsgálatok nagy százaléka megterhelte, ami meghosszabbította a végleges diagnózis idejét - átlagosan 6,3 hetes életkorral.

1995-ben alapvető változás történt a szűrés szervezésében. A szűrési módszert megváltoztattuk a fenilalanin koncentrációjának mennyiségi meghatározásához száraz vércseppből. 150 µmol/l határértéket határoznak meg a fenilketonuria szűrésére. A 150 - 300 µmol/l tartományban lévő értékeket szürke zónaként, a 300 µmol/l feletti értékeket a fenilketonuria diagnosztizálásának és kezelésének megfelelő központjaihoz való gyors visszahívásként jelentik.

Az új átvilágító szervezet:

• minimális visszahívási értékek,

• pozitív szűrés = diagnózis,

• a végleges diagnózis rövidítése átlagosan 2,3 hétre,

• egységes regisztráció, kódolás, a rohamok nyomon követése (8).

A lefoglalt esetek szűrésének és utókezelésének biztosítását a Szlovák Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának módszertani utasításai határozzák meg - a Szlovák Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának közleménye, 2008. december (5). Az étrend összeállításában meghatározó tényező a fenilalanin mennyiségének korlátozása a gyermek étrendjében, hogy a vérben való koncentrációja ne érje el a veszélyes értékeket, de hiánya ne forduljon elő. A fehérjéket mint alapvető építőelemeket a fenilketonuriában szenvedő betegek kapják speciális diétás készítmények formájában, a fenilalanin redukciójával vagy teljes kihagyásával.

A fenilketonuria-kezelés megkezdése nem volt egyszerű. A készítményeket csak speciális import céljára lehetett behozni, és sok minőségi, elkészítési és ízbeli tulajdonságokat tekintve nemcsak a beteg gyermekeknek, szüleiknek, hanem az orvosoknak is problémát okozott. Mindazonáltal egy ilyen lehetőség a fenilketonuriában szenvedő betegek kezelésére nagy győzelmet jelentett, mivel a betegek lehetőséget kaptak életminőségük javítására, amire eddig nem volt lehetőségük.

A tudományos és műszaki fejlődés javította a fenilketonuria kezelési lehetőségeit, így olyan étrendi termékek állnak rendelkezésre, amelyek nemcsak megfelelnek a fenilalanin, fehérje, ásványi anyagok, nyomelemek és vitaminok követelményeinek, hanem teljes étrendet is lehetővé tesznek a betegek számára. kellően változatos és megfelel az ízigényeknek is. A tipikus fenilketonurikus étrend nem tartalmaz hagyományos omega-3-többszörösen telítetlen zsírsavforrásokat, amelyek elengedhetetlenek az idegrendszer egészséges fejlődéséhez, a kognitív funkciókhoz, a mentális egészséghez, a retina fejlődéséhez, a szív- és érrendszeri funkciókhoz és más fontos rendszerekhez. Döntő fontosságúvá vált annak szükségessége, hogy a 3-omega-többszörösen telítetlen zsírsavakat az étrend standard részévé tegyék. A modern étrend-kiegészítők azért teljesítik ezt a követelményt, mert ezen zsírsavak természetes forrásai a fenilketonuriában szenvedő betegek étrendjében erősen korlátozottak. A koncentrált kis mennyiségű fehérjetermékek szintén hatékonyak és jól tolerálhatók a betegeknél, amelyek helyettesíthetik az étrendkészítmény egy vagy több adagját, ami javítja a megfelelőséget, különösen idős betegeknél (kollégium, foglalkoztatás stb.).

1957-ben Charles Dent angol professzor észrevette, hogy fenilketonuriában szenvedő betegének három mentálisan beteg gyermeke van, akiknek nincs fenilketonuria. Úgy vélte, hogy okuk az anya vérében a terhesség alatt magas fenilalaninszint volt. Lenke és Levy orvosoknak köszönhetően felismerték az anyai PKU-szindrómát. Ezeknek az orvosoknak a vizsgálata azt mutatta, hogy a kezeletlen fenilketonuria gyermekek 92% -ában mentális károsodás, 73% mikrocefália és 12% veleszületett szívelégtelenség volt. Az anya vérében található magas fenilalanin-szint különféle módon befolyásolja a magzat fejlődését. Az egyik elmélet szerint valószínűleg hasonló módon működik, mint az alkohol. A terhesség alatti fenilketonuria kezelésében a fenilalaninszintet a biztonságos, 120–240 µmol/l tartományban kell tartani, mivel a magzati magzati fenilalanin koncentrációja a magzatban 1,5–2-szer magasabb, mint az anyában, az aktív transzport miatt. méhlepény az anyától neki (4, 9).

Azt tapasztalták, hogy sok fenilketonuriában szenvedő beteg kedvezően reagál a tetrahidrobiopterin-szapropterin (BH4) kezelésére, amely a fenilalanin-hidroxilázok kofaktoraként a fenilalanin-hidroxiláz aktivitásának és ezáltal a fenilalanin tirozinná történő átalakulásának feltétele. A BH4 növeli a mutációs fehérje hőstabilitását és a proteolitikus lebomlás, valamint az oxidatív inaktiváció elleni védelmet, ún. chaperone-szerű hatás. Hiperfenilalaninémia esetén a szapropterin = olyan alakformáló, amely megpróbálja kijavítani a mutációt.

Ezekből a tényekből az következik, hogy egyértelmű

A szapropterin beadásának oka a hiánya, így a fenilalanin nem képes transzformálódni tyro-vá-

zin, ami nagy fenil-koncentrációt eredményez-

alanin a vérben. Ebben az esetben helyettesítő kezelésről van szó.

Ahogy az várható volt, sok beteg reagálhat a BH4 kezelésre, lehetővé téve az alacsony fenilalanin-diéta fokozatos felszabadulását (nem kihagyását). A legjobb válasz az enyhe hiperfenilalaninémiában szenvedő betegeknél van, akiknek még van némi fennmaradó fenilalanin-hidroxiláz aktivitása. Ismertek olyan esetek is, amikor a BH4-tel történő hosszú távú kezelés még a súlyos fenotípusú betegeknél is növeli a fenilalanin-toleranciát. A hiperfenilalaninémia kezelésében nagy pozitívum a dihidroklorin-szapropterin rendelkezésre állása, amely 4 éves kortól alkalmas serdülők és felnőttek számára egyaránt. Az ilyen kezelésre kiválasztott betegeket az algoritmus által a kezelésre adott válasz meghatározására adott kritériumok alapján végzik el (1-3. Ábra). Gyakorlati probléma a fenilalanin határértéke, amely 400-600 µmol/l között van a BH4-gyel végzett stresszteszt elvégzéséhez. Megfelelő válaszadónak az a beteg tekinthető, akinek a fenilalanin-koncentrációja az eredeti érték 30% -kal csökken a BH4 beadása után (1, 7).

A fenilalanin lebomlása a bél lumenében (enzimpótló kezelés)

Lényege a fenilalanin-ammoniakoláz (PAL) enzim beadása, amely csökkenti a fenilalanin felszívódását a bél lumenéből azáltal, hogy kevésbé toxikus metabolitokká - transzcinnaminsavvá és ammóniává alakítja át. A problémát az emésztőenzimek általi inaktiválása jelentette. Állatkísérletben (egér) a rekombináns fenilalanin-ammónia-koláz kémiailag konjugálva van a PEG-PAL polietilénglikollal. Egy emberen végzett klinikai vizsgálat 3 klinikai fázist foglal magában:

• I. klinikai fázis: PAL-dózis 0,1 mg/kg

• klinikai II. Fázis: 2 mg/kg PAL adag 8 naponként egyszer

• III. Klinikai fázis: 2012 óta tart, a kezelés biztonságára összpontosítva.

Kiegészítés nagy semleges aminosavakkal

A fenilalanint és más nagy semleges aminosavakat (LNAA - tirozin, triptofán, leucin, izoleucin, valin, metionin) egy L-típusú aminosav hordozó segítségével szállítják át a vér-agy gáton, amely egymással verseng. Ezen elv alapján terápiát hoztak létre fenilalanintól eltérő LNAA-kiegészítéssel, amely blokkolja a fenilalanin behatolását a vér-agy gáton, ezáltal csökkentve az agyi fenilalanin-koncentrációt. Kezdetben ez a kezelés alkalmasnak bizonyult serdülő és felnőtt betegek számára, akiknek nehézségeik voltak az alacsony fehérjetartalmú étrend betartása terén. Tizenöt éves tapasztalat azonban nem talált különbséget a kognitív funkció minőségében ezen betegek és a klasszikusan kezelt fenilketonurikumok között.

A megzavart gén helyes másolatának elkészítése ideális kezelés a genetikai betegségek esetén, de számos akadály miatt még nem valósult meg. A fenilalanin-hidroxiláz gént főleg a máj expresszálja, vektorként adenovírust használva. A gént nagyon lassan "javítják", egyelőre csak korlátozott mértékben. A technikai problémák mellett a betegségnek vannak sajátos szempontjai is (6, 7, 9).

A fenilketonuria kezelése egész életen át tart. Fő célja a fenilketonuriában szenvedő betegek lehető legjobb életminősége, amelyet a minőségi és alapos szűrés, az időszerű és optimális kezelés, az új, modern kezelések alkalmazása feltételez. A fenilketonuria diétás kezelése megterhelő, korlátozó jellegű, és az ilyen kezelések betartása csökken, különösen az idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek esetében.

Nagy előnye, hogy még ma is alternatív kezelést kínálhatunk ezeknek a betegeknek. Minden kezelési stratégiának megvannak a maga előnyei és hátrányai, de az alacsony fehérjetartalmú étrend továbbra is a választott módszer. Bár a betegnek továbbra is diétát kell követnie, az új kezelési alternatívák nemcsak a kezelésnek, hanem magának a betegségnek is jobban megfelelnek.