Számú melléklet 1. a változás bejelentésére, ev. sz .: 2017/04706-Z1B, 2018/00445-Z1B, 2019/00608-Z1B
Jóváhagyott szöveg a változásról történő döntéshez, ev. Sz .: 2018/04981-ZME
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
DIRONORM tabletta, 10 mg/5 mg
DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
DIRONORM tabletta, 10 mg/5 mg:
Minden tabletta 10 mg lizinoprilt (dihidrát formájában) és 5 mg amlodipint (besilát formájában) tartalmaz.
DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg tabletta:
Minden tabletta 20 mg lizinoprilt (dihidrát formájában) és 10 mg amlodipint (besilát formájában) tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag: nátrium
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
DIRONORM tabletta, 10 mg/5 mg:
Fehér vagy törtfehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán „A + L” bevéséssel, kb. 8 mm átmérőjű.
A bevágási vonal csak a tabletta törését segíti elő, hogy könnyebben lenyelhető legyen, és nem szolgál egyenlő adagokra történő felosztásra.
DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg tabletta:
Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „CF3” bevéséssel, a másik oldalán sima, körülbelül 11 mm átmérőjű.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Essenciális magas vérnyomás kezelése felnőtteknél.
A DIRONORM helyettesített kezelésként javallt megfelelően kontrollált lizinoprilt és amlodipint tartalmazó betegeknél, akiket ugyanazon adagokban adnak együtt.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Az adag naponta egy tabletta. A maximális napi adag egy tabletta. Általában a rögzített dózisú kombinált gyógyszerek nem alkalmasak a kezdeti kezelésre.
A DIRONORM csak azoknál a betegeknél javallt, akiknél a lisinopril és az amlodipin optimális fenntartó adagját 10 mg-ra és 5 mg-ra titrálták DIRONORM 10 mg/5 mg, valamint 20 mg és 10 mg-ra DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg esetén.
Ha szükségessé válik az adag módosítása, mérlegelni lehet az egyes komponensek dózisának titrálását.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az optimális kezdő és fenntartó dózis megállapításához a beteget egyedileg kell titrálni a lisinopril és az amlodipin egyes komponenseivel.
A DIRONORM-kezelés alatt ellenőrizni kell a vesefunkciót, valamint a szérum kálium- és nátriumszintjét. Vesekárosodás esetén a DIRONORM alkalmazását abba kell hagyni, és az egyes komponensek megfelelően beállított adagjaival kell felváltani. Az amlodipin nem dializálható.
Májkárosodás
Az ajánlott adagot enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem állapították meg; ezért a dózist körültekintően kell kiválasztani, és a dózistartomány alsó végén kell kezdődnie (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegeknél az optimális kezdő dózis és a fenntartó dózis megtalálása érdekében ezeket a betegeket külön-külön kell titrálni a lizinopril és az amlodipin ingyenes kombinációjával.
Az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipint a legkisebb dózissal kell elkezdeni, és lassan kell emelni.
Gyermekpopuláció (65 év)
Az idős betegeket óvatosan kell kezelni.
Az amlodipin vagy a lizinopril hatékonyságában vagy biztonságossági profiljában nem figyeltek meg életkorfüggő változást a klinikai vizsgálatok során. Az idős betegek optimális fenntartó dózisának megállapításához egyedileg kell titrálni őket a lizinopril és az amlodipin szabad kombinációjával.
Orális beadásra
Mivel az étrend nem befolyásolja a felszívódást, a DIRONORM étellel vagy anélkül is bevehető, azaz étkezés előtt, közben vagy után.
4.3 Ellenjavallatok
A lisinoprilhoz kapcsolódik:
- Túlérzékenység a lizinoprillal vagy bármely más angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóval szemben.
- A korábbi ACE-gátló kezeléssel összefüggő angioneurotikus ödéma története.
- Örökletes vagy angioneurotikus ödéma.
- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
- A DIRONORM és az aliszkirent tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR 2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
- Egyidejű kezelés sacubitril/valsartan-nal. A DIRONORM-kezelést nem szabad korábban megkezdeni, mint 36 órával az utolsó sacubitrile/valsartan adag után (lásd még a 4.4 és 4.5 pontokat).
Az amlodipinnel kapcsolatos:
- Túlérzékenység amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridin-származékkal szemben.
- Súlyos hipotenzió.
- Sokk (beleértve a kardiogén sokkot).
- A bal kamrai kiáramlás elzáródása (pl. Előrehaladott aorta stenosis esetén).
- Hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut miokardiális infarktus után.
A DIRONORM-hoz kapcsolódik:
Az egyes monokomponensekre vonatkozó összes fenti ellenjavallat a rögzített DIRONORM kombinációra is érvényes.
- Túlérzékenység a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az alább felsorolt egyes monokomponensekre vonatkozó összes figyelmeztetés a DIRONORM rögzített kombinációra is vonatkozik.
A lisinoprilhoz kapcsolódik
A komplikáció nélküli magas vérnyomásban szenvedő betegeknél ritkán fordul elő tüneti hipotenzió. A lisinoprillal kezelt hipertóniás betegek között a hipotenzió nagyobb eséllyel fordul elő azoknál a betegeknél, akiknél folyadékhiány van, pl. diuretikus terápia, diétás sókorlátozás, dialízis, hasmenés vagy hányás, vagy súlyos reninfüggő magas vérnyomásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tüneti hipotenziót figyeltek meg szívelégtelenségben és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy anélkül. Ez nagy valószínűséggel súlyosabb szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fordul elő, ami nagyobb hurok diuretikumok, hyponatraemia vagy vesekárosodás dózisainak alkalmazását tükrözi. A tüneti hipotenzió fokozott kockázatának kitett betegeknél a kezelés megkezdését és az adag módosítását szorosan figyelemmel kell kísérni. Ez vonatkozik ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegekre is, akiknél a túlzott vérnyomásesés myocardialis infarktushoz vagy cerebrovascularis balesethez vezethet.
Ha hipotenzió lép fel, a beteget fekvő helyzetbe kell helyezni, és ha szükséges, sóoldat infúziót kell adni neki. A kezelésre adott átmeneti hipotenzió nem ellenjavallat további dózisok beadására, amelyek általában problémamentesen adhatók, amikor a vérnyomás emelkedik a folyadékpótlás után.
Egyes szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek normális vagy alacsony a vérnyomása, a lisinopril-kezelés alatt a vérnyomás tovább csökkenhet. Ez a hatás várható, és általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hipotenzió tünetessé válik, szükség lehet az adag csökkentésére vagy a lisinopril-kezelés leállítására.
Hipotenzió akut miokardiális infarktusban
A lisinopril-kezelést nem lehet akut miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél elkezdeni, akiknél az értágítókkal végzett kezelést követően további súlyos haemodinamikai károsodás áll fenn. Ezek olyan betegek, akiknek szisztolés vérnyomása legfeljebb 100 Hgmm, és kardiogén sokkban szenvedő betegek. A szívinfarktus utáni első három napon az adagot csökkenteni kell, ha a szisztolés vérnyomás 120 Hgmm vagy kevesebb. A fenntartó adagokat 5 mg-ra vagy ideiglenesen 2,5 mg-ra kell csökkenteni, ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm vagy kevesebb. Ha a hipotenzió továbbra is fennáll (a szisztolés vérnyomás kevesebb mint 90 Hgmm több mint 1 órán át), a lisinopril-kezelést abba kell hagyni.
Aorta és mitrális szelep szűkület, hipertrófiás kardiomiopátia
A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a lisinoprilt is körültekintően kell alkalmazni a mitrális szelep szűkületében és a bal kamrai kiáramlás elzáródásában szenvedő betegeknél, például aorta szűkületben vagy hipertrófiás kardiomiopátiában.
Vesekárosodás
Vesekárosodás (kreatinin-clearance 6 hónappal a vizsgálat megkezdése előtt) vagy egyéb dokumentált ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú cukorbetegség (36,1%), HDL-koleszterin 2. 0,1–0,2 mg/kg dózisok beadása után a lizinopril egyensúlyi csúcs plazmakoncentrációja 6 órán belül elért. A vizelet tartalma alapján történő felszívódás mértéke körülbelül 28% volt. Ezek az értékek hasonlóak voltak a múltban felnőtt betegeknél kapott értékekhez.
A vizsgálatban a gyermekek AUC- és Cmax-értékei megegyeztek a felnőtt betegeknél tapasztaltakkal.
Az idős betegeknél magasabb a vérszint és magasabb a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület értéke (kb. 60% -os növekedés), mint a fiatalabb betegeknél.
Felszívódás, eloszlás és plazmafehérjékhez való kötődés
A terápiás dózisok orális beadását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentráció az adagolás után 6-12 órával jelentkezik. Becslések szerint az abszolút biohasznosulás 64-80% között mozog. Az eloszlási térfogat körülbelül 21 l/kg. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a keringő amlodipin körülbelül 97,5% -a kötődik a plazmafehérjékhez. Az étel nem befolyásolja az amlodipin biohasznosulását.
Biotranszformáció és elimináció
A terminális plazma eliminációs felezési idő körülbelül 35-50 óra, amely lehetővé teszi az amlodipin egyetlen napi adagban történő beadását. Az amlodipin nagymértékben metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká, az alapvegyület 10% -a, a metabolitok 60% -a pedig a vizelettel ürül.
Farmakokinetikai jellemzők speciális populációkban
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin alkalmazásáról nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin clearance-e csökken, ami a felezési idő meghosszabbodását és a görbe alatti terület (AUC) körülbelül 40-60% -os növekedését eredményezi.
Az amlodipin csúcskoncentrációjának elérése az idősekben és a fiatalokban hasonló. Az amlodipin clearance általában csökken, ami a görbe alatti terület növekedéséhez (AUC) vezet, és az eliminációs felezési idő meghosszabbodik idős betegeknél.
A görbe alatti terület (AUC) növekedése és az eliminációs felezési idő meghosszabbodása pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a betegpopuláció életkorától számított tartományba esett.
Populációs farmakokinetikai (PK) vizsgálatot végeztek 74 hipertóniás, 1–17 éves gyermekkel (ahol 34 beteg 6–12 éves, és 28 beteg 13–17 éves volt), akik 1,25 mg és 20 mg amlodipint kaptak naponta egyszer vagy kétszer. A tipikus clearance orális alkalmazás után (Cl/F) a 16–12 éves fiúknál 22,5 l/h, a fiúknál 16,4 l/h, a 13–17 éves fiúknál 27,4 l/h, a 13–17 éves fiúknál pedig 27,4 l/h volt. lányoknak. Nagy volt az expozíció változékonysága az egyének között. A 6 évesnél fiatalabb gyermekekről beszámolt adatok korlátozottak.
Rögzített dózisok kombinációja
Nem számoltak be farmakokinetikai interakciókról a DIRONORM gyógyszerek között.
A farmakokinetikai paraméterek (AUC, Cmax, tmax, felezési idő) nem különböztek az egyes komponensek külön beadása után megfigyeltektől.
Az étel nem befolyásolja a DIRONORM emésztőrendszeri felszívódását.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A lisinopril-amlodipin kombinációjával nem végeztek preklinikai vizsgálatokat.
A preklinikai adatok a farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogén potenciális, reprodukciós toxicitási és fejlődési toxicitási szokásos vizsgálatok alapján nem jelentenek különleges veszélyt az emberre.
Kimutatták, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok, mint osztály, káros hatással vannak a késői magzati fejlődésre, magzati halálhoz és veleszületett rendellenességekhez vezetnek, különösen a koponyát érintve. Fetotoxicitást, intrauterin növekedési retardációt és tartós artériás ductust is jelentettek. Úgy gondolják, hogy ezek a fejlődési rendellenességek részben az ACE-gátlók magzati renin-angiotenzin rendszerre gyakorolt közvetlen hatásának, részben az anyai hipotenzió ischaemiának, a fetoplacentális véráramlás csökkenésének, az oxigénellátás és a magzati tápanyagok csökkenésének köszönhetők.
Patkányokon és egereken végzett reprodukciós vizsgálatok kimutatták, hogy késik a szülés, hosszabb a szülés időtartama és csökken a túlélő kölykök száma a maximálisan ajánlott emberi dózis kb. 50-szeresének dózisában, mg/kg-ban kifejezve.
Az amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napig, nőstények párzás előtt 14 nappal) nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatást 10 mg/kg/nap dózisig (az újraszámítás után a maximálisan ajánlott 10 mg humán dózis 8% -a). mg/m 2 felület). Egy másik, patkányokon végzett vizsgálat során, amelyben hím patkányokat 30 napon át amlodipin-beziláttal kezeltek az embereknél mg/kg-ban kifejezett dózishoz hasonló dózisban, a tüszőt stimuláló hormon és a tesztoszteron csökkenését figyelték meg a plazmában, valamint a spermiumok csökkenését sűrűségű és érett spermatoblasztok és Sertoliho-támogató sejtek.
Nem figyeltek meg rákkeltő hatást patkányokban és egerekben, akiket két évig etettek amlodipinnel olyan koncentrációkban, amelyek napi 0,5, 1,25 és 2,5 mg/kg/nap dózisokat eredményeztek. A legmagasabb dózis (kb. Egereknél megegyezik, és a maximális ajánlott 10 mg/nap klinikai dózis kétszerese * a napi mg/m 2 felületre történő átalakulást követően) patkányoknál megközelítette az egerek maximális tolerált dózisát, de patkányoknál nem.
A mutagenitási vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén, sem kromoszóma szinten.