AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
EXJADE 90 mg filmtabletta
EXJADE 180 mg filmtabletta
EXJADE 360 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
EXJADE 90 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 90 mg deferaziroxot tartalmaz.
EXJADE 180 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 180 mg deferaziroxot tartalmaz.
EXJADE 360 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 360 mg deferaziroxot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
EXJADE 90 mg filmtabletta
Világoskék, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, metszett éllel és domború felirattal (egyik oldalán NVR, a másikon 90). A tabletták hozzávetőleges méretei 10,7 mm x 4,2 mm.
EXJADE 180 mg filmtabletta
Közepesen kék, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, metszett éllel és dombornyomott felirattal (egyik oldalán NVR, a másikon 180). A tabletta hozzávetőleges mérete 14 mm x 5,5 mm.
EXJADE 360 mg filmtabletta
Sötétkék, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, metszett éllel és domború felirattal (egyik oldalán NVR, a másikon 360). A tabletta hozzávetőleges mérete 17 mm x 6,7 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az EXJADE a gyakori vérátömlesztés (≥7 ml/kg/hó vörösvértest-koncentrátum) miatti krónikus vashormok kezelésére javallt 6 éves vagy annál idősebb béta-thalassemiás betegeknél.
Az EXJADE a vértranszfúzió okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallt, amikor a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy nem megfelelő a következő betegcsoportokban:
- 2–5 év közötti, gyakori vértranszfúzió (≥7 ml/kg/hó eritrocita koncentrátum) miatti vastúlterheléssel járó béta-thalassemia major gyermekekben,
- felnőtt és gyermek betegeknél, akiknél a ritka vértranszfúzió (1000 µg/l) miatt vas túlterhelés jelentkezik. Az adagokat (mg/kg-ban) ki kell számítani, és a legközelebbi egész tabletta erejéig kell kerekíteni.
A vaskelátterápia célja a transzfúzióban adott vasmennyiség eltávolítása, és ha szükséges, a meglévő vasterhelés csökkentése.
A kelátterápia során körültekintően kell eljárni a túlzott kelátképződés kockázatának minimalizálása érdekében minden betegnél (lásd 4.4 pont).
Az EXJADE filmtabletták biológiai hozzáférhetősége nagyobb, mint az EXJADE diszpergálódó tablettáké (lásd 5.2 pont). Ha az adagolási formát diszpergálódó tablettáról filmtablettára változtatják, akkor a filmtabletta dózisának 30% -kal alacsonyabbnak kell lennie, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, az egész tabletta legközelebbi gyógyszererősségére kerekítve.
A különböző dózisformák megfelelő dózisait az alábbi táblázat tartalmazza. Asztal 1 Javasolt adagok a vasátömlesztés túlterheléséhez
(3-6 havonta)
3,5 - 7 mg/kg/nap
Magasságig
28 mg/kg/nap
5-10 mg/kg/nap
Magasságig
40 mg/kg/nap
Dózisokkal kezelt betegeknél
- Amikor eléri a céltartományt
Figyelembe véve a megszakítást
A kezdeti napi 7 mg/kg dózis megfontolható azoknál a betegeknél, akiknek nem kell csökkenteniük a vasszintet, és akik szintén kevesebb, mint 7 ml/kg/hó eritrocita koncentrátumot kapnak (kb. 800 µg/l). A LIC az előnyös módszer a vas túlterhelésének meghatározására, és lehetőség szerint alkalmazni kell. A kelátképző kezelés során körültekintően kell eljárni a túlzott kelátképződés kockázatának minimalizálása érdekében minden betegnél (lásd 4.4 pont).
Az EXJADE filmtabletták biológiai hozzáférhetősége nagyobb, mint az EXJADE diszpergálódó tablettáké (lásd 5.2 pont). Ha az adagolási formát diszpergálódó tablettáról filmtablettára változtatják, akkor a filmtabletta dózisának 30% -kal alacsonyabbnak kell lennie, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, az egész tabletta legközelebbi gyógyszererősségére kerekítve.
A különböző dózisformák megfelelő dózisait az alábbi táblázat tartalmazza.
2. táblázat Javasolt dózisok thalaszi transzfúziótól független szindrómák esetén
(3-6 havonta)
Azoknál a betegeknél, akiknél még nem diagnosztizálták a LIC-t és a szérum ferritin értéke ≤ 2000 µg/l, az adag nem haladhatja meg a 7 mg/kg-ot.
Azoknál a betegeknél, akik dózisukat> 7 mg/kg-ra emelték, a dózis csökkentése 7 mg/kg-ra vagy annál kevesebbre ajánlott, ha a LIC értéke ≥ 2 egymást követő meghatározás során 33%, néha meghaladja a normál tartomány felső határát, a betegek körülbelül 36% -a. Ezek az emelések dózisfüggőek voltak. Az emelkedett szérum kreatininszintű betegek körülbelül kétharmada 33% alatt tért vissza dózis módosítása nélkül. A fennmaradó harmadban a szérum kreatininszint emelkedése nem mindig reagált az adag csökkentésére vagy a kezelés leállítására. Bizonyos esetekben csak a szérum kreatinin stabilizálódását figyelték meg az adag csökkentése után. Akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be deferasirox alkalmazásával annak bevezetése óta (lásd 4.8 pont). Bizonyos esetekben a forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása veseelégtelenséghez vezetett, amely ideiglenes vagy tartós dialízist igényel.
Immunrendszeri rendellenességek
Nem ismert: Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás reakciót és az angioödémát)
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek
Nem ismert: Metabolikus acidózis
Mentális zavarok
Nem gyakori: szorongás, alvászavarok
Idegrendszeri rendellenességek
Gyakori: fejfájás
Nem gyakori: Szédülés
Szembetegségek
Nem gyakori: szürkehályog, maculopathia
Ritka: Optikai ideggyulladás
A fül és a labirintus rendellenességei
Nem gyakori: Süketség
Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek
Nem gyakori: Gégefájdalom
Emésztőrendszeri rendellenességek
Gyakori: Hasmenés, székrekedés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, hasi feszülés, dyspepsia
Nem gyakori: Emésztőrendszeri vérzés, gyomorfekély (beleértve a többszörös fekélyeket), nyombélfekély, gyomorhurut
Ritka: nyelőcsőgyulladás
Nem ismert: Gasztrointesztinális perforáció1, akut hasnyálmirigy-gyulladás1
Máj- és epebetegségek
Gyakori: Az aminotranszferázok emelkedése
Nem gyakori: Hepatitis, kolelithiasis
Nem ismert: Májelégtelenség 1, 2
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
Gyakori: Exanthema, viszketés
Nem gyakori: Pigmentációs rendellenesség
Ritka: Válasz eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerekre (DRESS)
Nem ismert: Stevens-Johnson-szindróma 1, túlérzékenység, vasculitis 1, urticaria 1, multiforme erythema 1, alopecia 1, toxikus epidermális necrolysis (TEN) 1
Vese- és húgyúti rendellenességek
Nagyon gyakori: A vér kreatininszintjének emelkedése
Gyakori: Proteinuria
Nem gyakori: 2. vese tubulus rendellenesség (szerzett Fanconi szindróma), glycosuria
Nem ismert: 1., 2. akut veseelégtelenség, tubulointerstitialis nephritis1, nephrolithiasis1, vese tubularis nekrózis1
Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori: Pyrexia, ödéma, fáradtság
1 A forgalomba hozatal óta a gyakorlatban jelentett mellékhatások. Spontán jelentésekből származnak, amelyek esetében nem mindig lehet megbízhatóan meghatározni a gyógyszer expozíció gyakoriságát vagy okozati összefüggését.
2 A tudat változásával összefüggő súlyos állapotokról beszámoltak a hyperammonaemiás encephalopathia összefüggésében.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Az epekövekről és az epeutak rendellenességeiről a betegek körülbelül 2% -ánál számoltak be. A máj 2-es% -ában a máj aminotranszferázok emelkedését jelentették mellékhatásként. Az aminotranszferázok szintjének emelkedése a normális tartomány felső határának több mint 10-szereséig, ami hepatitist jelez, nem volt gyakori (0,3%). A forgalomba hozatalt követően tapasztalatok szerint diszpergálódó tablettákként a deferasirox diszpergálódó tablettákként májelégtelenségről számoltak be, amely néha halálos kimenetelű volt, különösen olyan betegeknél, akiknél már fennáll a májcirrhosis (lásd 4.4 pont). Metabolikus acidózisról számoltak be a forgalomba hozatalt követően. Ezen betegek többségének vesekárosodása, vese tubulopathiája (Fanconi-szindróma) vagy hasmenése volt, vagy olyan állapotok jelentkeztek, amikor a sav-bázis egyensúlyhiány ismert szövődmény (lásd 4.4 pont). Súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás eseteit figyelték meg dokumentált, mögöttes epeúti betegség nélkül. A többi vas-kelátképzőhöz hasonlóan a deferasirox-kezelésben részesülő betegeknél magas gyakoriságú halláskárosodást és szemhályogot (kezdő szürkehályog) figyeltek meg ritkán (lásd 4.4 pont).
Kreatinin-clearance a vértúlterhelés során transzfúziók miatt
Két, legfeljebb öt évig tartó, randomizált és négy nyílt elrendezésű, deferazirox-diszpergálódó tablettával kezelt, transzfúzió által indukált béta-thalassémiában szenvedő, 2102 felnőtt és gyermek beteg retrospektív metaanalízisében átlagosan 13 kreatinin-clearance csökkenést figyeltek meg A kezelés első évében 2% felnőtt betegeknél (95% CI: -14,4% -12,1%; n = 935) és 9,9% gyermekkorú betegeknél (95% CI: -11,1% -8,6%; n = 1 142). Az átlagos kreatinin-clearance további csökkenését nem figyelték meg 250 betegnél, akiket legfeljebb öt évig követtek.
Klinikai vizsgálat transzfúziótól független thalassos szindrómában szenvedő betegeknél
Egy éves vizsgálatban transzfúziótól és vas túlterheléstől (10 mg/kg/nap diszpergálódó tabletta) független thalassemiás szindrómában szenvedő betegeknél hasmenést (9,1%), kiütést (9,1%) és hányingert (7,3%) figyeltek meg.%) a leggyakoribb kábítószerrel kapcsolatos mellékhatások.
A kóros szérum kreatininszintet a betegek 5,5% -ában, a kreatinin clearance-ét a betegek 1,8% -ában figyelték meg. A máj aminotranszferázainak a kiindulási érték több mint kétszeresére és a normál felső határának ötszörösére emelkedését a betegek 1,8% -ánál figyelték meg.
A növekedést és a szexuális fejlődést két, legfeljebb 5 évig deferazirox-terápiával kezelt gyermekgyógyászati betegen végzett klinikai vizsgálat nem befolyásolta (lásd 4.4 pont).
A hasmenést 2–5 éves gyermekkorban gyakrabban jelentik, mint idős betegeknél.
A vese tubulopathiáról főleg deferasirox-kezelésben részesülő béta-thalassémiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél számoltak be. A forgalomba hozatal utáni jelentésekben nagy arányban fordultak elő metabolikus acidózis esetek Fanconi-szindrómával összefüggő gyermekeknél.
Akut hasnyálmirigy-gyulladásról számoltak be, különösen gyermekeknél és serdülőknél. A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Az akut túladagolás korai megnyilvánulása emésztési problémák, például hasi fájdalom, hasmenés, hányinger és hányás. Beszámoltak vese- és májkárosodásról, beleértve a megemelkedett májenzim- és kreatininszinteket is, amelyek a kezelés abbahagyása után normalizálódtak. A deferasirox egyetlen helytelen 90 mg/kg-os adagja Fanconi-szindrómát eredményezett, amely a kezelés után megszűnt.
A deferasiroxra nincs specifikus antidotum. Orvosi szempontból a szokásos túladagolási kezelési eljárások, valamint a tüneti kezelés javasolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vas-kelátok, ATC kód: V03AC03 A cselekvés mechanizmusa
A deferazirox egy orálisan aktív kelátképző, amely erősen szelektív a vas (III) -ra. Ez egy három donor ligandum, amely 2: 1 arányban nagy affinitással köti meg a vasat. A deferazirox elősegíti a vas kiválasztódását, elsősorban a székletben. A deferazirox alacsony affinitással rendelkezik a cink és a réz iránt, ezért nem okoz tartós csökkenést e fémek szérumszintjében.
A vasmérleg metabolikus vizsgálatában thalassemiában vashiánytúlsúlyos felnőtt betegeknél a deferasirox napi 10, 20 és 40 mg/kg dózisban (diszpergálódó tabletta formájában) átlagosan 0,119, 0,329 és 0,445 mg Fe/kg testkiválasztást váltott ki. súly/nap.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
Klinikai hatékonysági vizsgálatokat végeztek deferazirox-szal diszpergálódó tabletták formájában.
A deferaziroxot 411 felnőtt (≥16 éves) és 292 gyermekkorú (2–33% közötti és a normál felső határát meghaladó) gyermeken tanulmányozták ≥2 egymást követő meghatározás (3,1%) és alanin-aminotranszferáz (ALT) emelkedés esetén a normál tartomány felső határának több mint ötszöröse (4,3%), az ALT-emelkedés egyedi eseteit a tanulmány befejező 145 betegének 20,0% -ában, az aszpartát-aminotranszferázt pedig 8,3% -ában jelentették.
A deferasirox filmtablettával és diszpergálódó tablettákkal végzett biztonsági vizsgálat során 173 transzfúziótól függő thalassémiában vagy mielodiszplasztikus szindrómában szenvedő 173 felnőtt és gyermek beteget kezeltek 24 héten keresztül. A filmtablettával és diszpergálódó tablettákkal összehasonlítható biztonsági profilt figyeltek meg.
A deferazirox nagymértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, szinte kizárólag a szérumalbuminhoz, és kis eloszlási térfogatú, felnőtteknél körülbelül 14 liter.
A deferazirox fő metabolikus útja a glükuronidáció, majd ezt követő epeürítés. Valószínűleg bekövetkezik a glükuronid dekonjugáció a bélben, majd az azt követő felszívódás (enterohepatikus ciklus): egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a koleszteramin adagolása egyszeri deferasirox adag után 45% -kal csökkentette a deferasirox expozíciót (AUC).
A deferasirox glükuronidációja az UGT1A1 és kisebb mértékben az UGT1A3 útján történik. Úgy tűnik, hogy a deferazirox citokróm CYP450 által katalizált (oxidatív) metabolizmusa kevésbé szignifikáns emberben (kb. 8%). In vitro nem figyelték meg a deferasirox metabolizmus hidroxi-karbamid általi gátlását.
A deferazirox és metabolitjai elsősorban a széklettel ürülnek (az adag 84% -a). A deferazirox és metabolitjainak kiválasztása a vesén keresztül minimális (a dózis 8% -a). Az átlagos eliminációs felezési idő (t1/2) 8-16 óra között mozgott. Az MRP2 és az MXR (BCRP) transzporterek részt vesznek a deferasirox epeürítésében.
A deferasirox Cmax és AUC0-24h dózisfüggő módon megközelítőleg lineárisan növekszik, amíg el nem éri az egyensúlyi állapotot. Ismételt alkalmazás esetén a felhalmozási expozíciós faktor 1,3-ről 2,3-ra nő.