A kiterjesztésről szóló határozat jóváhagyott szövege, ev. Sz.: 2019/06814-PRE
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Linezolid Krka 600 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 600 mg linezolidot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
FILMTEKERETT TABLETA
Fehér vagy csaknem fehér, ovális, enyhén domború, filmtabletta. A tabletta méretei: 18 x 9 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Közösségi szerzett tüdőgyulladás.
A Linezolid Krka felnőtteknél közösségi eredetű tüdőgyulladás és kórházi tüdőgyulladás kezelésére javallt, ha azt igazolták vagy feltételezik, hogy fogékony gram-pozitív baktériumok okozzák. A Linezolid Krka kezelésre való alkalmasságának eldöntésekor figyelembe kell venni a mikrobiológiai vizsgálatok eredményeit vagy az információkat a gram-pozitív baktériumok antibakteriális rezisztenciájának előfordulásáról (lásd a megfelelő mikroorganizmusokat az 5.1. Szakaszban).
A linezolid nem hatékony a gram-negatív kórokozók által okozott fertőzések kezelésében. Ha a gram-negatív kórokozó jelenléte vagy gyanúja beigazolódik, egyidejűleg specifikus kezelést kell kezdeni a gram-negatív kórokozók ellen.
Bonyolult bőr- és lágyrészfertőzések (lásd 4.4 pont).
A Linezolid Krka csak akkor javallt bonyolult bőr- és lágyrészfertőzések kezelésére, ha a mikrobiológiai vizsgálatok megerősítették, hogy a fertőzést fogékony gram-pozitív baktériumok okozták.
A linezolid nem hatékony a gram-negatív kórokozók által okozott fertőzések ellen. A linezolid csak komplikált bőr- és lágyrészfertőzésben szenvedő betegeknél alkalmazható, akiknél a gram-negatív mikroorganizmusokkal társfertőzés megerősítést nyert vagy lehetséges, ha más alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben egyidejű kezelést kell kezdeni Gram-negatív mikroorganizmusokkal.
A linezolid-kezelést csak kórházban szabad elkezdeni, és szakemberrel folytatott konzultációt követően, mint pl mikrobiológus vagy infektológus.
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos ajánlásokat.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Linezolid Krka filmtabletta alkalmazható kezdeti kezelésként. Parenterális terápiát kezdő betegeknél az orális terápia folytatható, ha klinikai indokok vannak. Ebben az esetben nincs szükség dózismódosításra, mivel a linezolid orális biohasznosulása orális beadás után körülbelül 100%.
Ajánlott adagolás és a kezelés időtartama felnőtteknél:
A kezelés időtartama függ a kórokozótól, a fertőzés helyétől és annak súlyosságától, valamint a beteg klinikai válaszától.
A kezelés időtartamára vonatkozó alábbi ajánlások figyelembe veszik a klinikai vizsgálatok eredményeit. A rövidebb kezelési rend megfelelő lehet bizonyos típusú fertőzések esetében, de ezeket klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.
A kezelés maximális időtartama 28 nap. A linezolid-kezelés biztonságosságát és hatékonyságát 28 napon túl nem igazolták (lásd 4.4 pont).
Az egyidejű bakteriémiával járó fertőzések esetén az ajánlott dózis vagy a kezelés időtartama nem szükséges.
A filmtabletta ajánlott adagja a következő:
Fertőzések
Adagolás
A kezelés időtartama
600 mg naponta kétszer
10-14 egymást követő napon
Közösségi szerzett tüdőgyulladás
A bőr és a lágy szövetek szövődményes fertőzései
600 mg naponta kétszer
A linezolid biztonságossága és hatékonysága gyermekeknél és serdülőknél (†
Leukopenia *, neutropenia, thrombocytopenia *,
Mieloszuppresszió *, szideroblasztos vérszegénység *
Immunrendszeri rendellenességek
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek
Mentális zavarok
Idegrendszeri rendellenességek
Fejfájás, ízzavar (fémes íz), szédülés
Görcsök *, hipoesztézia, paresztézia
Szembetegségek
Változások a látómező károsodásában *
Optikai neuropathia *, optikai neuritis *, látásvesztés *, a látásélesség változásai *, a színérzékelés változásai *
A fül és a labirintus rendellenességei
Szív- és szívbetegségek
Érrendszeri rendellenességek
Átmeneti iszkémiás roham, phlebitis, thrombophlebitis
Emésztőrendszeri rendellenességek
Hasmenés, hányinger, hányás, lokalizált vagy generalizált hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia
Hasnyálmirigy-gyulladás, gyomorhurut, szájszárazság, glossitis, laza széklet, szájgyulladás, a nyelv elszíneződése vagy más rendellenesség
A fogak felületi festése
Máj- és epebetegségek
Kóros májvizsgálati eredmények; az AST, az ALT vagy az alkalikus foszfatáz növekedése
A teljes bilirubin növekedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
Urticaria, dermatitis, izzadás,
Bullous betegségek, például Stevens-Johnson szindróma és toxikus epidermális nekrolízis, angioödéma, alopecia
Vese- és húgyúti rendellenességek
Megnövekedett karbamidszint a vérben
Veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint, polyuria
A reproduktív rendszer és az emlő rendellenességei
Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Láz, lokalizált fájdalom
Hidegrázás, fáradtság, fokozott szomjúság
Laboratóriumi és funkcionális vizsgálatok
Emelkedett LDH-, kreatin-foszfokináz-, lipáz-, amiláz- vagy éhomi glükózszint.
Csökken az összes fehérje, albumin, nátrium vagy kalcium szintje.
Megnövekedett vagy csökkent kálium- vagy hidrogén-karbonát-szint.
Megnövekedett neutrofil vagy eozinofil szám.
Csökkent hemoglobin, hematokrit vagy vörösvértest szám.
A vérlemezkék vagy leukociták számának növekedése vagy csökkenése.
Emelkedett nátrium- vagy kalciumszint.
Csökkent éhgyomri glükóz.
Fokozott vagy csökkent kloridszint.
Megnövekedett retikulocita szám.
Csökkent neutrofilszám.
** Lásd a 4.3 és 4.5 szakaszokat
A linezolid következő mellékhatásait elszigetelt esetekben súlyosnak tekintették: lokalizált hasi fájdalom, átmeneti ischaemiás agyroham és magas vérnyomás.
† Anaemiát jelentettek a betegek 2,0% -ánál olyan kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben a linezolidot 28 napig alkalmazták. Az együttérző alkalmazási programba bevont, életveszélyes fertőzésekben és a jelenlegi társbetegségekben szenvedő betegeknél a linezoliddal vérszegénység kialakulása ≤ 28 napos volt, 2,5% (33/1 326), szemben a 12,3% -kal (53/430),> 28 nap. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés következtében súlyos vérszegénység alakult ki, amely vértranszfúziót igényelt, a ≤ 28 napig kezelt betegeknél 9% (3/33), és a> 28 napig kezelt betegeknél 15% (8/53).
Több mint 500 gyermekkorú (születéstől 17 éves korig tartó) klinikai vizsgálatok biztonságossági adatai nem mutatnak új bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a linezolid biztonságossági profilja gyermekgyógyászati betegeknél eltér a felnőtt betegekétől.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Specifikus ellenszer nem ismert.
Túladagolásról nem számoltak be. A következő információk azonban hasznosak lehetnek:
Támogató kezelés javasolt a glomeruláris szűrés fenntartásával együtt. A linezolid dózisának körülbelül 30% -át eltávolítják a hemodialízis három órája alatt, de a linezolid peritonealis dialízissel vagy haemoperfúzióval történő eltávolításáról nincsenek adatok. A linezolid két elsődleges metabolitját bizonyos mértékben eltávolítja a hemodialízis is.
A toxicitás megnyilvánulása patkányokban 3000 mg/kg/nap linezolid dózist követően csökkent aktivitással és ataxiával járt; míg linezoliddal 2000 mg/kg/nap dózisban kezelt kutyáknál hányás és hidegrázás jelentkezett.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antibiotikumok szisztémás alkalmazásra, egyéb antibakteriális szerek; ATC kód: J01XX08
A linezolid egy szintetikus antibiotikum, amely az új antimikrobiális anyagok oxazolidinonok csoportjába tartozik. In vitro hatékony aerob gram-pozitív baktériumok és anaerob mikroorganizmusok ellen. A linezolid egyedülálló hatásmechanizmus révén szelektíven gátolja a baktériumok fehérjeszintézisét.
Specifikusan kötődik a bakteriális riboszóma megfelelő helyéhez (az 50S alegység 23S alegysége), és így megakadályozza a funkcionális 70S iniciációs komplex képződését, amely a transzlációs folyamat lényeges eleme.
A Staphylococcus aureus esetében a linezolid poszt-antibiotikus hatása (PAE) körülbelül 2 óra volt in vitro. Állatmodellekben meghatározva a PAE in vivo 3,6 óra volt Staphylococcus aureus és 3,9 óra Streptococcus pneumoniae esetében. Állatkísérletek során a legfontosabb farmakodinamikai hatékonysági paraméter az az idő volt, amely alatt a linezolid plazmaszintje meghaladta az érintett mikroorganizmus minimális gátló koncentrációját (MIC).
A staphylococcusok és enterococcusok esetében az Európai Bizottság antimikrobiális érzékenységi teszteléssel (EUCAST) megállapított minimális gátló koncentráció (MIC) érzékeny ≤ 4 mg/l, ellenálló> 4 mg/l. A streptococcusok (beleértve a S. pneumoniae-t is) értékei a következők: érzékeny ≤ 2 mg/l és rezisztens> 4 mg/l.
A MIC határértékei fajoktól függetlenül a következők: érzékeny ≤ 2 mg/l és rezisztens> 4 mg/l. A küszöbértékeket fajtól függetlenül főleg a farmakokinetikai és farmakodinamikai (PK/PD) adatok alapján határozták meg, és függetlenek az egyes fajok MIC-jétől. Csak olyan organizmusokban való felhasználásra szánják, amelyekre vonatkozóan még nem határoztak meg konkrét határértékeket, és nem azoknál a fajoknál, amelyeknél az érzékenységi vizsgálat nem ajánlott.
A megszerzett rezisztencia prevalenciája a kiválasztott fajokban a földrajzi elhelyezkedés és az idő függvényében változhat, ezért helyi adatokra van szükség a rezisztenciáról, különösen a súlyos fertőzések kezelésében.
Ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan, hogy a gyógyszer előnyei legalább bizonyos típusú fertőzések esetén megkérdőjelezhetők, szakértővel kell konzultálni.
Kategória
Érzékeny szervezetek
Gram-pozitív aerobok:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium *
Staphylococcus aureus *
Koaguláz-negatív staphylococcusok
Streptococcus agalactiae *
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
C csoport streptococcusok
G csoport streptococcusok
Gram-pozitív anaerobok:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus spp.
Ellenálló szervezetek
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria spp.
Enterobacteriaceae
Pseudomonoas spp.
* A fogékony izolátumok klinikai hatékonyságát jóváhagyott klinikai indikációk igazolták.
Bár a linezolid némi in vitro aktivitást mutat a Legionella, a Chlamydia pneumoniae és a Mycoplasma pneumoniae ellen, a klinikai hatékonyság megerősítésére nincs elegendő adat.
A linezolid hatásmechanizmusa eltér az antibiotikumok más osztályaitól. In vitro vizsgálatok klinikai izolátumokkal (ideértve a meticillin-rezisztens staphylococcusokat, a vankomicin-rezisztens enterococcusokat, valamint a penicillin- és eritromicin-rezisztens streptococcusokat) azt mutatják, hogy a linezolid általában hatékony az antimikrobiális szerek egy vagy több csoportjával szemben rezisztens mikroorganizmusokkal szemben.
A linezolid-rezisztencia összefügg a 23S rRNS-t kódoló gén pontmutációival.
Más antibiotikumokhoz hasonlóan, nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegeknél és/vagy hosszú ideig alkalmazva, a linezoliddal szembeni érzékenység hirtelen csökkenését figyelték meg. A linezolid-rezisztenciáról beszámoltak enterococcusok, Staphylococcus aureus és koaguláz-negatív staphylococcusok esetén. Általánosságban elmondható, hogy a rezisztencia elhúzódó kezelési ciklusokkal és protetikai (helyettesítő) anyagok vagy nem ürített tályogok jelenlétével társult. Ha antibiotikum-rezisztens organizmusok fordulnak elő a kórházban, szigorítani kell a fertőzés-ellenőrzési intézkedéseket.
Klinikai vizsgálatokból származó információk
Egy nyílt vizsgálatban a linezolid (8 mg óránként 10 mg/kg) hatékonyságát összehasonlították a vankomicinnel (10-15 mg/kg 6-24 óránként) a gyanús vagy megerősített rezisztens gram- pozitív kórokozók (beleértve a kórházi tüdőgyulladást, a bonyolult bőrfertőzéseket és a bőr struktúráit, a katéterrel kapcsolatos bakterémia, ismeretlen forrásból származó bakterémia és más fertőzések) gyermekeknél születéstől 11 éves korig. A klinikailag gyógyítható értékek a klinikailag értékelhető populációban 89,3% (134/150) voltak a linezolidnál és 84,5% (60/71) a vankomicinnél (95% CI: 94,9; 14,6).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A linezolid főleg (S) -linezolidot tartalmaz, amely biológiailag aktív és inaktív metabolitokká metabolizálódik.
Orális alkalmazás után a linezolid gyorsan és nagymértékben felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt a beadást követő 2 órán belül eléri. A linezolid abszolút orális biohasznosulása (orális és intravénás kereszteződéses vizsgálat) teljes (kb. 100%). A felszívódást az ételbevitel nem befolyásolja jelentősen, és az orális szuszpenzió felszívódása hasonló a filmtablettákkal elért abszorpcióhoz.
Az állandó állapotú plazma Cmax és Cmin (átlagosan [SD]) intravénásán naponta kétszer 15,1 [2,5] mg/l, illetve 3,68 [2,68] mg/l volt.
Egy másik vizsgálatban 600 mg linezolid napi kétszeri orális beadása után egyensúlyi állapotig a Cmax-ot 21,2 [5,8] mg/l-nek és 6,15 [2,94] mg/l-nek határozták meg. Az egyensúlyi állapot az alkalmazás második napján érhető el.
Az eloszlás térfogata egyensúlyi állapotban egészséges felnőtteknél átlagosan körülbelül 40-50 liter, és megközelíti a teljes testvíz értékét. A plazmafehérjéhez való kötődés körülbelül 31%, és nem koncentrációfüggő.
Az ismételt dózisú vizsgálatok során a linezolid koncentrációkat különböző testnedvekben határozták meg korlátozott számú önkéntesben. A nyálban és a verejtékben a linezolid koncentráció és a plazma koncentráció aránya 1,2: 1,0, illetve 0,55: 1,0 volt. Az egyensúlyi állapotban mért Cmax koncentrációarány, az epitheliális bélfolyadék és a pulmonalis alveoláris sejtek 4,5: 1,0, illetve 0,15: 1,0 voltak. Egy kis számú, kamrai ventriculoperitonealis csatlakozással és lényegében meningitis jeleivel nem rendelkező alanyon végzett vizsgálatban a cerebrospinalis folyadék és a plazma koncentráció aránya Cmax mellett 0,7: 1,0 volt a linezolid többszöri beadása után.
A linezolid főleg a morfolin gyűrű oxidációjával metabolizálódik, ami különösen két inaktív gyűrűvel nyitott karbonsav-származék képződéséhez vezet; aminoetoxi-ecetsav metabolit (PNU-142300) és hidroxi-etil-glicin metabolit (PNU-142586). A hidroxi-etil-glicin metabolit (PNU-142586) túlsúlyban van a metabolitok között emberben, és úgy gondolják, hogy nem enzimatikus eljárással jön létre. Az aminoetoxi-ecetsav metabolit (PNU-142300) kisebb mennyiségben van jelen. Jelentéktelen mennyiségű egyéb inaktív metabolitot is azonosítottak.
Intakt vesefunkcióval vagy enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotban lévő linezolid elsősorban a vizelettel ürül, PNU-142586 (40%), szülővegyület (30%) és PNU-142300 (10%) formájában. A székletben gyakorlatilag semmilyen mennyiségű szülővegyületet nem detektáltak, míg az egyes dózisok körülbelül 6% -a és 3% -a a székletben PNU-142586 és PNU-142300 formában jelent meg. A linezolid eliminációs felezési ideje átlagosan 5-7 óra.
Az extracelluláris clearance a linezolid teljes clearance-ének körülbelül 65% -át teszi ki. A linezolid növekvő dózisai mellett kis mértékű nem-linearitást figyeltek meg a clearance-ben. Úgy tűnik, ennek oka az alacsonyabb vese- és extracelluláris clearance nagyobb linezolid-koncentrációnál. A clearance-ek közötti különbségek azonban kicsiek, és nem befolyásolják a várható eliminációs felezési időt.
Speciális betegcsoportok