A változásról szóló értesítés 1. számú melléklete, ev. Sz .: 2020/01852-Z1B
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 50 mg azatioprint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag
Minden filmtabletta 68,72 mg - 70,50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Világossárga, filmtabletta, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "AZ50" jelzéssel, a másikon bevágással.
A tabletta két egyenlő adagra osztható.
Vastagsági határ (3,0 - 3,6 mm)
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az azatioprint immunszuppresszív kezelési módokban jelzik a kezelés oszlopát képező immunszuppresszánsok kiegészítőjeként (alapvető immunszuppresszió).
Az azatioprin más immunszuppresszánsokkal kombinálva javallt a transzplantátum kilökődésének megelőzésére olyan betegeknél, akik allogén vese-, máj-, szív-, tüdő- vagy hasnyálmirigy-transzplantátumot kaptak.
Az azatioprint immunszuppresszív antimetabolitként használják, akár önmagában, akár más gyógyszerekkel (általában kortikoszteroidokkal) kombinálva, valamint az immunválaszt befolyásoló eljárásokkal. A terápiás hatás csak néhány hét vagy hónap után lehet látható, és tartalmazhat szteroid-megtakarító hatást, ezáltal csökkentve a kortikoszteroidok nagy dózisával és hosszú távú alkalmazásával járó toxicitást.
Az azatioprin önmagában vagy kortikoszteroidokkal és/vagy más gyógyszerekkel kombinálva javallt a következő betegségek súlyos eseteiben szteroid-intoleráns vagy szteroid-függő betegeknél, akiknél a terápiás válasz nem megfelelő a
nagy dózisú szteroidok:
súlyos, aktív, reumás ízületi gyulladás, amelyet kevésbé toxikus gyógyszerekkel (betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek, DMARD-ok) nem lehet ellenőrizni
- súlyos vagy mérsékelt gyulladásos bélbetegség (Crohn-kór vagy fekélyes vastagbélgyulladás)
- szisztémás lupus erythematosus
- dermatomyositis és polymyositis
- autoimmun krónikus aktív hepatitis
- polyarteritis nodosa
- autoimmun hemolitikus vérszegénység
- krónikus refrakter idiopátiás thrombocytopeniás purpura
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A választott immunszuppresszív kezelési rendtől függően az adag legfeljebb 5 mg/testtömeg-kg/nap lehet a kezelés első napján. A fenntartó dózis napi 1-4 mg/testtömeg-kg lehet, és azt a klinikai követelményeknek és a hematológiai toleranciának megfelelően kell beállítani.
A bizonyítékok arra utalnak, hogy az azatioprin-kezelést hosszú ideig fenn kell tartani a graft kilökődésének kockázata miatt, még akkor is, ha csak alacsony dózisokra van szükség.
Általában a kezdő adag 1-3 mg/testtömeg-kg/nap, és a klinikai válasz (amely csak hetek vagy hónapok után lehet látható) és a hematológiai tolerancia függvényében kell módosítani.
Ha nyilvánvaló a terápiás válasz, mérlegelni kell a fenntartó dózis csökkentését a válasz fenntartásával kompatibilis legalacsonyabb szintre. Ha a beteg állapota három-hat hónapon belül nem javul, mérlegelni kell a gyógyszer abbahagyását.
A fenntartó dózis 1 mg/testtömeg-kg/nap és 3 mg/testtömeg-kg/nap között lehet, a kezelendő beteg klinikai állapotától és a beteg egyéni reakciójától, beleértve a hematológiai toleranciát is.
A krónikus aktív hepatitis kezelésében az adag általában 1,0 és 1,5 mg/testtömeg-kg/nap között van.
Alkalmazása vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél
Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagnak a normál tartomány alsó végén kell lennie. Az azatioprin ellenjavallt súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3 pont).
Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél
Nincs elegendő adat ahhoz, hogy javasoljuk az azatioprin alkalmazását krónikus fiatalkori ízületi gyulladás, szisztémás lupus erythematosus, dermatomyositis és polyarteritis nodosa kezelésében.
Az ajánlott adagolásra vonatkozó egyéb adatok gyermekekre és serdülőkre, valamint felnőttekre vonatkoznak.
Alkalmazása idős betegeknél
Nincs konkrét információ arról, hogy az idős betegek hogyan tolerálják az azatioprint. Ajánlott a normál tartomány alsó határán belüli adagolást alkalmazni (a vérkép ellenőrzéséhez lásd a 4.4 pontot).
Hetek vagy hónapokba telhet, amíg a terápiás hatás életbe lép.
Hosszú ideig adható, amíg a beteg nem tolerálja.
Az azatioprin abbahagyásának mindig fokozatos folyamatnak kell lennie, a beteg szoros figyelemmel kísérésével.
.20. egyenlő ellátásokra osztható. Ha a tabletták felosztása szükséges, kerülni kell a bőrszennyeződést és a tabletta adagok belégzését (lásd 4.4 és 6.6 pont). Kerülni kell a tabletta összetörését. A megfelelő hosszú távú adagoláshoz 25 mg erősséget (Imasup 25 mg) kell használni.
NUDT15 variánsos betegek
Az öröklődött, mutált NUDT15 génnel rendelkező betegeknél fokozott a súlyos toxicitás kockázata a 6-merkaptopurin, az azatioprin metabolitja miatt (lásd 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél általában szükség van a dózis csökkentésére, különösen azokra, akik homozigóta a NUDT15 variánsra (lásd 4.4 pont). Az azatioprin-kezelés megkezdése előtt fontolóra lehet venni a NUDT15 variánsok genotípusos tesztelését. Mindenesetre a vérképet szorosan ellenőrizni kell.
Orális beadásra.
A tablettát legalább egy pohár folyadékkal (200 ml) kell bevenni.
A tablettát étkezés közben kell bevenni az émelygés kockázatának csökkentése érdekében.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Túlérzékenység a 6-merkaptopurinra (az azatioprin metabolitja).
- Súlyos fertőzések A máj vagy a csontvelő működésének súlyos károsodása.
- Hasnyálmirigy-gyulladás.
- Bármely élő vakcina, különösen a BCG, a himlő és a sárgaláz elleni oltás.
- Terhesség, kivéve, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat (lásd 4.6 pont).
- Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az azatioprin potenciálisan veszélyt jelent, és csak akkor kell felírni, ha a beteget a kezelés során megfelelően ellenőrizni lehet a toxikus hatások szempontjából.
A teljes vérképet, beleértve a vérlemezkeszámot is, a kezelés első nyolc hetében legalább hetente el kell végezni. Gyakoribb ellenőrzés szükséges:
- ha nagy dózisokat alkalmaznak.
- idős betegeknél.
- ha a vesefunkció károsodott.
- enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont).
- enyhe vagy közepesen súlyos csontvelő diszfunkció esetén (lásd még a 4.2 pontot).
- hiperplenizmusban szenvedő betegeknél.
A vérvizsgálatok gyakorisága 8 hét múlva csökkenhet. Javasoljuk, hogy a teljes vérképet havonta vagy legalább 3 hónapos időközönként végezzék el.
A betegeket arra kell utasítani, hogy haladéktalanul tájékoztassák orvosukat torokfekélyről, lázról, fertőzésekről, véraláfutásokról, vérzésről vagy a mieloszuppresszió egyéb jeleiről.
Az öröklődő, mutált NUDT15 génnel rendelkező betegeknél fokozott a súlyos 6-merkaptopurin-toxicitás, például a korai leukopenia és az alopecia kockázata, a tiopurin-kezelés szokásos dózisai mellett. Ezeknél a betegeknél általában szükséges a dózis csökkentése, különösen azoknál, akik homozigóta a NUDT15 variánssal szemben (lásd 4.2 pont). A NUDT15 c.415C> T gyakorisága etnikai variabilitása körülbelül 10% a kelet-ázsiai egyéneknél, 4% a spanyoloknál, 0,2% az európaiaknál és 0% az afrikaiaknál. Mindenesetre a vérképet szorosan ellenőrizni kell.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
A PML-t (JC vírus által okozott opportunista fertőzés) olyan betegeknél jelentették, akiket azatioprinnal kombináltak más immunszuppresszánsokkal. A PML-re utaló első jelek vagy tünetek esetén az immunszuppresszív kezelést fel kell függeszteni és megfelelő diagnózist kell végezni (lásd 4.8 pont).
Az azatioprinnal kezelt férfi és női betegeknél kromoszóma-rendellenességeket mutattak ki. Nehéz felmérni az azatioprin szerepét ezeknek a rendellenességeknek a kialakulásában.
Karcinogenitás (lásd még 4.8 pont)
Az immunszuppresszív terápiában részesülő betegeknek, beleértve az azatioprint is, fokozott a kockázata a limfoproliferatív rendellenességek és más rosszindulatú daganatok, különösen a bőrrák (melanoma és más rák), a szarkómák (Kaposi-szarkóma és más szarkómák) és a nyaki carcinoma in situ kialakulásának. Úgy tűnik, hogy ez a megnövekedett kockázat összefügg az immunszuppresszió mértékével és időtartamával. Beszámoltak arról, hogy az immunszuppresszió abbahagyása a limfoproliferatív rendellenesség részleges regressziójához vezethet.
Ezért óvatosan kell alkalmazni a több immunszuppresszánsokat (köztük tiopurinokat) tartalmazó rendszert, mivel ez limfoproliferatív rendellenességekhez vezethet, és egyes rendellenességek halálhoz vezetnek. Több egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszáns kombinációja növeli az Epstein-Barr vírussal (EBV) kapcsolatos limfoproliferatív rendellenességek kockázatát.
Megjegyzés a gyógyszer kezeléséhez:
Az azatioprin mutagén és potenciálisan karcinogén. Megfelelő óvintézkedéseket kell tenni a gyógyszer kezelése során. Ezt különösen terhes ápolónőknél kell figyelembe venni (lásd 6.6. Szakasz). Ha a filmtablettát felezni kívánja, kerülni kell a bőrrel való érintkezést a tabletta porral vagy a tabletta törött részeivel (lásd 4.2 és 6.6 pont).
Makrofág-aktivációs szindróma (LAG).
A makrofág-aktivációs szindróma ismert, életveszélyes rendellenesség, amely autoimmun betegségekben, különösen gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegeknél kialakulhat, ami növelheti az azatioprinnal szembeni fogékonyságot. Ha MAS alakul ki vagy gyanúja merül fel, a MAS-t a lehető leghamarabb értékelni kell, és meg kell kezdeni a kezelést az azatiprin leállításával. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzés jeleire, például az EBV-re és a citomegalovírusra (CMV), mivel ezek a MAS ismert kiváltói.
Az azatioprin együttes alkalmazásakor különös gondosságra van szükség
neuromuszkuláris blokkolókkal, mint például atracurium, rokuronium, ciszatracurium
és a szuxametonium (más néven szukcinilkolin) (lásd 4.5 pont). Az aneszteziológusoknak ellenőrizniük kell, hogy a műtét előtt a betegek nem kaptak-e azatioprint.
A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
- Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol és más xantin-oxidáz inhibitorok. A preklinikai adatok alapján más xantin-oxidáz inhibitorok, például a febuxosztát, meghosszabbíthatják az azatioprin hatását, ami kifejezettebb csontvelő-szuppressziót eredményezhet. Az együttes alkalmazás nem ajánlott, mivel nem állnak rendelkezésre elegendő adatok az azatioprin megfelelő dóziscsökkentésének meghatározásához.
- Klinikailag kimutatták, hogy az azatioprin antagonizálja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásait. A kísérleti adatok megerősítik, hogy az azatioprin megfordítja a nem depolarizáló szerek által előidézett neuromuszkuláris blokádot, és azt mutatja, hogy az azatioprin potenciálja a nem depolarizáló szerek által termelt neuromuszkuláris blokádot (lásd 4.4 pont). A betegeket fel kell utasítani arra, hogy a műtét előtt tájékoztassák altatóorvosukat az azatioprin kezelésről.
- Ha az azatioprint más immunszuppresszánsokkal, például ciklosporinnal vagy takrolimusszal kombinálják, figyelembe kell venni a túlzott immunszuppresszió fokozott kockázatát.
- Interakciókat figyeltek meg az azatioprin és az infliximab között a Crohn-betegség kezelésében. Az azatioprint szedő betegeknél az infliximab infúzió utáni első hetekben átmenetileg nőtt a 6-TGN (6-tioguanin nukleotid, az azatioprin aktív metabolitja), és csökkent az átlagos leukocita szám, ami 3 hónap után visszatért a korábbi szintre.
- Az azatioprin máj metabolizmusának gátlása miatt fennáll a fokozott mieloszuppresszív hatás kockázata, ha az azatioprint aminoszalicilsav-származékokkal, például olszalazinnal, mezalazinnal és szulfaszalazinnal együtt adják (lásd 4.4 pont).
- Az azatioprinnal együtt adva a warfarin és a fenprokumon antikoaguláns hatásának gátlásáról számoltak be, ezért az alvadást szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
- Az azatioprin és ACE-gátlók, trimetoprim/szulfametoxazol, cimetidin vagy indometacin egyidejű kezelése növeli a mieloszuppresszió kockázatát (lásd 4.4 pont).
- Az azatioprinnal és a mieloszuppresszív/citotoxikus tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés fokozhatja a myelotoxikus hatásokat. Ez vonatkozik a mieloszuppresszív terápiákra is, amelyek nem sokkal az azatioprin-kezelés megkezdése előtt fejeződtek be (lásd 4.4 pont).
- Kimutatták, hogy a furoszemid in vitro csökkenti az azatioprin metabolizmusát az emberi májszövetben. A klinikai jelentőség nem ismert.
- Az azatioprin immunszuppresszív aktivitása atipikus és potenciálisan káros válaszhoz vezethet az élő vakcinákra, ezért elméleti okokból az élő vakcinák beadása azatioprinnal kezelt betegek számára ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az élettelen oltásokra való reagálás csökkenése valószínű, és az azatioprin és kortikoszteroidok kombinációjával kezelt betegeknél ilyen reakciót figyeltek meg a hepatitis B vakcinára. Egy kicsi klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az azatioprin szokásos terápiás dózisai nem befolyásolják hátrányosan a többértékű pneumococcus vakcina válaszát, amit az átlagos anticapsularis specifikus antitest koncentráció határoz meg (lásd 4.4 pont).
- A 20 mg/m 2 orális adag körülbelül 31% -kal növelte a 6-merkaptopurin AUC-értékét, míg a 2 és 5 g/m 2 metotrexát intravénás beadása 69% -kal és 93% -kal növelte a 6-merkaptopurin AUC-ját. Ezért nagy metotrexát dózisokkal együtt alkalmazva az azatioprin dózisát úgy kell beállítani, hogy a fehérvérsejtszám megfelelő szinten maradjon.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Az azatioprin terhesség alatt nem alkalmazható alapos kockázat-haszon értékelés nélkül (lásd 4.3 pont).
Az azatioprin állatkísérletekben teratogén és embriotoxikus volt (lásd 5.3 pont).
Az azatioprint és metabolitjait a magzati vérben és a magzatvízben alacsony koncentrációban találták az anya beadása után. Leukopeniáról és/vagy thrombocytopeniáról számoltak be olyan újszülötteknél, akiknek anyja terhesség alatt azatioprint kapott. Terhesség alatt az anya hematológiai monitorozása és leukopenia esetén a dózis csökkentése során különös gondosság javasolt
Fogamzásgátló intézkedéseket kell tenni mind a fogamzóképes férfi, mind a női betegeknél a kezelés alatt és az azatioprin-kezelés abbahagyása után legalább három hónapig. Ez vonatkozik azokra a betegekre is, akiknek krónikus urémia miatt károsodott a termékenysége, mivel állapotuk a transzplantáció után általában normalizálódik. Az azatioprinról beszámoltak arról, hogy befolyásolja az intrauterin fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért más vagy kiegészítő fogamzásgátló intézkedések alkalmazása ajánlott.
Az azatioprin és a méh prednizonnal kombinált expozíciója után az immunfunkció átmeneti csökkenése figyelhető meg. Az azatioprinnal és prednizolonnal történő egyidejű kezelés esetén intrauterin növekedési retardációról és koraszülésről számoltak be. Az azatioprin ezen tulajdonságainak hosszú távú következményei nem ismertek, de számos, a méhben lévő gyógyszernek kitett gyermek mára bejelentett problémák nélkül elérte a tízéves kort.
Az azatioprin aktív metabolitját, a 6-merkaptopurint az azatioprinnal kezelt nők kolosztrumában és anyatejében azonosították. Az azatioprin szoptatása és egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A veseátültetés utáni krónikus veseelégtelenség, ideértve az azatioprint is, enyhüléséhez mind a férfi, mind a nő átültetett betegeknél megnövekedett termékenység társult (lásd fentebb a fogamzásgátló intézkedéseket).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A nemkívánatos reakciók, például a szédülés, és a különféle egyéni reakciók miatt az azatioprin-kezelés hátrányosan befolyásolhatja a szállításban való aktív részvétel vagy a gépek üzemeltetésének képességét. Ezt alkohollal kombinálva külön kell figyelembe venni.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Várható, hogy a betegek körülbelül 15% -ánál jelentkeznek mellékhatások. A mellékhatások típusa, gyakorisága és súlyossága függhet az azatioprin adagjától és a kezelés időtartamától, valamint a beteg alapbetegségétől vagy egyidejű kezelésétől.
Az azatioprin fő mellékhatásai a csontvelő működésének dózisfüggő, általában reverzibilis depressziója, amelyet leukopenia, thrombocytopenia és vérszegénység fejez ki. A leukopenia a standard dózisú azatioprinnal kezelt betegek több mint 50% -ában fordulhat elő.
A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint osztályozták: