AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta
Minden tabletta 2,5 mg linagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmtabletta
Minden tabletta 2,5 mg linagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta)
Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta
Hosszúkás, mindkét oldalán domború, halvány narancssárga, 19,2 mm x 9,4 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „D2/850” jelzéssel, a másik oldalon a cég logójával.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmtabletta
Hosszúkás, mindkét oldalán domború, halvány rózsaszínű filmtabletta, amelynek mérete 21,1 mm x 9,7 mm, egyik oldalán „D2/1000”, a másikon a cég emblémájával.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Jentadueto felnőttek számára a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallt, mint diéta és testmozgás támogató kezelése a glikémiás kontroll javítása érdekében:
- olyan betegeknél, akiket a metformin önmagában a maximálisan tolerálható dózisa nem képes megfelelően kontrollálni
- a cukorbetegség kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel, beleértve az inzulint, kombinációban olyan betegeknél, akiknél a metformin és ezek a gyógyszerek nem állnak megfelelő kontroll alatt
- a linagliptin és a metformin kombinációjaként külön tablettákban már kezelt betegeknél (A különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontokban).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Normál vesefunkciójú felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)
A Jentaduet antihiperglikémiás kezelésének dózisát a beteg jelenlegi kezelési rendje, hatékonysága és tolerálhatósága alapján kell egyedileg meghatározni, és nem haladhatja meg az 5 mg linagliptin + 2000 mg metformin-hidroklorid maximális ajánlott napi adagját.
A betegeknél a metformin maximális tolerált dózisának kezelése nem volt elegendő a monoterápia alatt
Azoknál a betegeknél, akiknek a kezelése önmagában a metforminnal nem megfelelő, a Jentadueta szokásos kezdő adagjának napi kétszer 2,5 mg linagliptin adagot kell adnia (a teljes napi adag 5 mg), hozzáadva a már alkalmazott metformin adagot.
A linagliptin és a metformin egyidejű alkalmazásáról váltó betegek
Azoknál a betegeknél, akik a linagliptin és a metformin egyidejű alkalmazásáról váltanak, a Jentadueto-t a már bevett linagliptin és metformin dózisban kell elkezdeni.
A betegeknél a metformin és a szulfonilurea maximális tolerált dózisával végzett kettős kombinált terápia nem eléggé kontrollált
A Jentadueta dózisának napi kétszer 2,5 mg linagliptin-dózist (napi 5 mg-os teljes adag) és a már alkalmazott adaghoz hasonló metformin-dózist kell biztosítania. Ha linagliptint és metformin-hidrokloridot szulfonilureával együtt alkalmaznak, alacsonyabb szulfonilkarbamid adagra lehet szükség a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).
A betegek gyengén kontrolláltak az inzulinnal és a metformin maximálisan tolerált dózisával végzett kettős kombinált terápiával
A Jentadueta dózisának napi kétszer 2,5 mg linagliptin-dózist (napi 5 mg-os teljes adag) és a már alkalmazott adaghoz hasonló metformin-dózist kell biztosítania. Ha linagliptint és metformin-hidrokloridot inzulinnal kombinálva alkalmaznak, alacsonyabb inzulinadagra lehet szükség a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).
A metformin különböző adagjai miatt a Jentadueto 2,5 mg linagliptin plusz 850 mg metformin hidroklorid és 2,5 mg linagliptin plusz 1000 mg metformin hidroklorid erősségekben kapható.
Speciális betegcsoportok
A metformin renális kiválasztása miatt a Jentadueto-t óvatosan kell alkalmazni az életkor növekedésével. A vesefunkció monitorozása szükséges a metforminnal összefüggő tejsavas acidózis megelőzéséhez, különösen időseknél (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Vesekárosodás
A GFR-t értékelni kell a metformin-kezelés megkezdése előtt és azt követően legalább évente. A vesekárosodás további progressziójának fokozott kockázatával járó betegeknél és időseknél a vesefunkciót gyakrabban kell értékelni, pl. 3-6 havonta.
Mielőtt mérlegelné a metformin-kezelés megkezdését olyan betegeknél, akiknél GFR 5 mmol/l) és megnövekedett az anionrés és a laktát/piruvát arány.
Jód kontrasztanyag beadása
A jódozott kontrasztanyagok intravaszkuláris beadása kontraszt által kiváltott nephropathiához vezethet, ami metformin felhalmozódást és a tejsavas acidózis fokozott kockázatát okozhatja. A metformint a képalkotó eljárás előtt vagy annak időpontjában le kell állítani, és legalább 48 órával később folytatni kell, feltéve, hogy a vesefunkciót újraértékelik és stabilnak tekintik (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A GFR-t a kezelés megkezdése előtt és után rendszeresen értékelni kell, lásd 4.2 pont. A metformin ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél a GFR 3xULN-értéke klinikai vizsgálatokban megfigyelhető
# A linagliptin (CARMELINA) kardiovaszkuláris és vesebiztonsági vizsgálata alapján lásd alább
§ A metformin monoterápiában részesülő betegeknél jelentett, és a Jentadueto-val kezelt betegeknél nem észlelt mellékhatások. További információkért lásd a metformin alkalmazási előírását.
1 Mellékhatás figyelhető meg Jentadueto-val szulfonilureával kombinálva.
2 A Jentadueto és az inzulin kombinációjában észlelt mellékhatások.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Egy vizsgálatban a linagliptint a metformin és a szulfonilkarbamid kiegészítőjeként adták. Amikor a linagliptint és a metformint szulfonilureával együtt adták, a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hipoglikémia volt (a linagliptin plusz metformin plusz szulfonilurea 23,9% és 16,0% placebó plusz metformin plusz szulfonilkarbamid).
Amikor a linagliptint és a metformint együtt adták inzulinnal, a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hipoglikémia volt, de hasonló gyakorisággal fordult elő a placebóhoz és az inzulinnal kombinált metforminhoz (linagliptin plusz metformin plusz inzulin 29,5% és 30,9% a placebo pluszban). metformin és inzulin), alacsony (segítségre szoruló) súlyos események előfordulásával (1,5% és 0,9%).
Egyéb mellékhatások
Az emésztőrendszeri rendellenességek, például hányinger, hányás, hasmenés, étvágycsökkenés és hasi fájdalom a Jentaduet vagy a metformin-hidroklorid leggyakoribb előfordulása, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. Megelőzésük érdekében javasoljuk, hogy a Jentaduetót étkezés közben vagy után vegye be. A metformin-klorid lassú adagjának emelése szintén javíthatja a gyomor-bél rendszer tolerálhatóságát.
A hosszú távú metformin-kezelés a B12-vitamin csökkent felszívódásával járt, ami nagyon ritkán vezethet klinikailag jelentős B12-vitamin-hiányhoz (pl. Megaloblasztos vérszegénység).
A linagliptin kardiovaszkuláris és vesebiztonsági vizsgálata (CARMELINA)
A CARMELINA vizsgálat a linagliptin cardiovascularis és vese biztonságosságát a placebóval összehasonlítva értékelte 2-es típusú diabetes mellitusban és megnövekedett kardiovaszkuláris (CV) kockázatban szenvedő betegeknél, amit a kórtörténetben megállapított kardiovaszkuláris vagy vesebetegség igazolt (lásd 5.1 pont). A vizsgálatba 3494 linagliptinnel (5 mg) kezelt és 3485 placebóval kezelt beteget vontak be. Mindkét kezelést hozzáadták a HbA1c és a CV kockázati tényezők regionális normáira összpontosító szokásos ellátáshoz. A linagliptint kapó betegeknél a nemkívánatos események és a súlyos nemkívánatos események összesített előfordulása hasonló volt a placebóval kezelt betegekéhez. A vizsgálat biztonságossági adatai összhangban voltak a linagliptin korábban ismert biztonsági profiljával.
A kezelt populációban súlyos (segítséget igénylő) hipoglikémiás eseményekről a linagliptint kapó betegek 3,0% -ánál és a placebót kapó betegek 3,1% -ánál számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik elsődlegesen szulfonilkarbamidot alkalmaztak, a súlyos hipoglikémia előfordulása 2,0% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 1,7% a placebóval kezelt betegeknél. Az elsődleges terápiát inzulint használó betegek között a súlyos hipoglikémia előfordulása 4,4% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 4,9% a placebóval kezelt betegeknél.
A teljes vizsgálati időszakban akut hasnyálmirigy-gyulladást jelentettek a linagliptinnel kezelt betegek 0,3% -ánál és a placebóval kezelt betegek 0,1% -ánál.
A CARMELINA vizsgálatban bullous pemphigoidról számoltak be a linagliptinnel kezelt betegek 0,2% -ánál, és a placebóval kezelt betegek egyikénél sem.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Egészséges alanyokon végzett kontrollált klinikai vizsgálatok során a 600 mg-os linagliptin egyszeri dózisai (ami az ajánlott dózis 120-szorosának felel meg) nem jártak a dózisfüggő mellékhatások növekedésével. Nincs tapasztalat 600 mg feletti dózisú embereknél.
85 g-os metformin-hidroklorid adagok után nem tapasztaltak hipoglikémiát, bár ilyen körülmények között tejsavas acidózis fordult elő. A metformin-klorid túladagolása vagy az együtt járó kockázatok tejsavas acidózist okozhatnak. A tejsavas acidózis orvosilag akut állapot, kórházban kell kezelni. A laktát és a metformin-hidroklorid eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.
Túladagolás esetén indokolt a szokásos támogató intézkedések alkalmazása, pl. távolítsa el a felszívatlan anyagot a gyomor-bél traktusból, alkalmazzon klinikai ellenőrzést, és ha szükséges, kezdjen klinikai intézkedéseket.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikumok, orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD11
A Jentadueto két antihiperglikémiás gyógyszert kombinál egy kiegészítő hatásmechanizmussal a glikémiás kontroll javítása érdekében a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél: a linagliptint, a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) gátlót és a metformin-hidrokloridot, amely a biguanid-osztály tagja.
A linagliptin a DPP-4 (dipeptidil-peptidáz 4) enzim inhibitora, egy enzim, amely részt vesz az inkretin-GLP-1 és GIP-hormonok inaktiválásában (glukagon-szerű peptid-1, glükózfüggő inzulininotróp polipeptid). Ezeket a hormonokat a DPP-4 enzim gyorsan lebontja. Mindkét inkretin hormon részt vesz a glükóz homeosztázis fiziológiai szabályozásában. Az inkretinek alacsony bazális szinten választódnak ki a nap folyamán, és a szintek azonnal emelkednek a lenyelés után. A GLP-1 és a GIP növeli az inzulin bioszintézisét és a hasnyálmirigy béta sejtjeiből történő szekréciót normális vagy megemelkedett vércukorszint jelenlétében. Ezenkívül a GLP-1 csökkenti a hasnyálmirigy alfa sejtjeiből származó glukagon szekrécióját, ami a máj glükóz kibocsátásának csökkenéséhez vezet. A linagliptin nagyon hatékony és reverzibilis módon kötődik a DPP-4-hez, ami az aktív inkretinszint tartós növekedéséhez és meghosszabbodásához vezet. A linagliptin fokozza a glükózfüggő inzulin szekréciót és csökkenti a glükagon szekrécióját, ami a glükóz homeosztázis általános javulásához vezet. A linagliptin szelektíven kötődik a DPP-4-hez, és> 10 000-szeres szelektivitást mutat a DPP-8 vagy DPP-9 aktivitással szemben in vitro.
A metformin egy antihiperglikémiás hatású biguanid, amely csökkenti a bazális és az étkezés utáni plazma glükózszintet. Nem serkenti az inzulin szekrécióját, ezért nem okoz hipoglikémiát.
A metformin-hidroklorid három mechanizmussal működhet:
- a máj glükóztermelésének csökkentésével a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásával,
- a glükóz perifériás felvételének és hasznosításának javításával az izomban az inzulinérzékenység növelésével,
- lassítva a glükóz felszívódását a bélben.
A metformin-klorid stimulálja az intracelluláris glikogénszintézist azáltal, hogy a glikogénszintázra hat. A metformin-klorid növeli az összes eddig ismert típusú glükóz-transzporter (GLUT) transzportkapacitását.
Emberben a metformin-hidroklorid, függetlenül a glikémiára gyakorolt hatásától, jótékony hatással van a lipid anyagcserére. A következő hatásokat igazolták terápiás dózisok mellett kontrollált közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatokban: a metformin-hidroklorid csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és a trigliceridszintet.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A linagliptin a metformin kezelés kiegészítő terápiájaként
A linagliptin és a metformin kombináció hatásosságát és biztonságosságát nem megfelelő glikémiás kontrollban szenvedő betegeknél, metformin monoterápiával végzett, kettős-vak, placebo-kontrollos, 24 hetes vizsgálatban értékelték. A metforminhoz adott linagliptin jelentős javulást eredményezett a HbA1c-ben (-0,64% -os változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási HbA1c 8% -hoz képest. A linagliptin szignifikáns javulást mutatott az éhomi plazma-glükózban (FPG) (21,1% mg/dl) és az étkezés utáni glükózban 2 óra múlva (PPG) -67,1 mg/dl-t a placebóhoz képest, valamint a HbA1c célt elérő betegek nagyobb hányada. 400 ml/perc sebességgel, ami azt jelzi, hogy a metformin-hidroklorid glomeruláris szűréssel és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Az orális dózist követően a terminális eliminációs felezési idő körülbelül 6,5 óra nyilvánvaló.
Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin-clearance arányában csökken, ezért az eliminációs felezési idő meghosszabbodik, ami a metformin-hidroklorid plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.
Egyadagos vizsgálat: 500 mg metformin-hidroklorid egyszeri adagja után a gyermekkorú betegek hasonló farmakokinetikai profilt mutattak, mint az egészséges felnőtteknél.
Ismételt dózisú vizsgálat: az adatok csak egy vizsgálatra korlátozódnak. 7 napon át napi kétszer 500 mg-os ismételt adagolást követően a plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 33% -kal, a szisztémás expozíció (AUC0-t) körülbelül 40% -kal csökkent gyermekgyógyászati betegeknél, összehasonlítva az 500 mg ismételt dózist kapott felnőtt cukorbetegekkel. naponta kétszer, 14 napig. Mivel az adagot egyedileg titrálták a glikémiás kontroll alapján, ezek az adatok korlátozott klinikai jelentőségűek.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Linagliptin plusz metformin
Átfogó toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányokon 13 hét alatt linagliptin és metformin együttes alkalmazásával. A linagliptin és a metformin közötti egyetlen kölcsönhatás a testtömeg-növekedés csökkenése volt. A linagliptin és a metformin kombinációja miatt egyéb toxicitást nem figyeltek meg az emberi expozíció 2-23-szoros AUC-szintjén.
Vemhes patkányokon végzett embriofoetális fejlődési vizsgálat nem mutatott teratogén hatást, amelyet a linagliptin és a metformin együttes adásának tulajdonítottak az AUC 4-30-szoros expozíciós szintjén, mint az emberi expozíció.
Egereknél és patkányoknál a máj, a vese és a gyomor-bél traktus a fő célszerv a linagliptin ismételt dózisú toxicitására az emberi expozíció 300-szorosánál nagyobb dózisokban.
Patkányokban a reproduktív szervekre, a pajzsmirigyre és a nyirokszervekre gyakorolt hatásokat az emberi expozíció több mint 1500-szorosánál figyelték meg. Erős pszeudoallerg reakciókat figyeltek meg kutyáknál közepes dózisokban, másodlagosan kardiovaszkuláris változásokat okozva, amelyeket kutyákra specifikusnak tekintettek. A Cynomolgus majmokban a toxicitás célszervei a máj, a vese, a gyomor, a reproduktív szervek, a csecsemőmirigy, a lép és a nyirokcsomók voltak, az emberi több mint 450-szeres expozíciónál. Az emberi expozíció több mint százszorosánál ezen majmoknál a fő megállapítás a gyomorirritáció volt.
A linagliptin és fő metabolitja nem mutatott genotoxikus hatást.
2 éves orális karcinogenitási vizsgálatok patkányokon és egereken nem mutattak semmilyen bizonyítékot a patkányok vagy hím egerek karcinogenitására. A nőstény egereknél csak a legmagasabb dózisban (> 200-szor nagyobb az emberi expozíció) a szignifikánsan magasabb malignus lymphomák előfordulása nem tekinthető jelentősnek az emberek számára (magyarázat: nem a kezeléssel kapcsolatos, hanem a nagyon változó kiindulási incidencia miatt). Ezen vizsgálatok alapján nincsenek aggodalmak az emberi karcinogenitással kapcsolatban.
A nem megfigyelt káros hatás szintjét (NOAEL) a termékenységre, a korai embrionális fejlődésre és a teratogenitásra patkányokban az emberi expozíció 900-szorosa volt. Az anyai toxicitásra, az embrió-magzati toxicitásra és az utódok toxicitására gyakorolt nem megfigyelt káros hatás (NOAEL) szint patkányokban az emberi expozíció 49-szerese volt. Az embereknél> 1000-szeres expozíciónál nem figyeltek meg teratogén hatást nyulakon.
A nyulak embrió-magzati toxicitására kapott NOAEL 78-szorosa az emberi expozíciónak, az anyai toxicitás NOAEL-értéke pedig 2,1-szerese az emberi expozíciónak. Ezért a linagliptin valószínűleg nem befolyásolja a reprodukciót embernél terápiás expozíció esetén.
A farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogén potenciális, reprodukciós toxicitási és fejlődési toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai adatok nem jelentenek különleges veszélyt az emberre.