Az átadási határozat jóváhagyott szövege, ev. Sz.: 2019/04293-TR, 2019/04294-TR, 2019/04295-TR, 2019/04297-TR, 2019/04299-TR, 2019/04300-TR 2017/03051-ZME
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Procodilol 6,25 mg/5 mg
Prokodilol 6,25 mg/7,5 mg
Procodilol 12,5 mg/5 mg
Procodilol 12,5 mg/7,5 mg
Procodilol 25 mg/5 mg
Procodilol 25 mg/7,5 mg
filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 6,25 mg karvedilolt és 5 mg ivabradint tartalmaz (ami 5,390 mg ivabradin-hidrokloridnak felel meg).
Minden filmtabletta 6,25 mg karvedilolt és 7,5 mg ivabradint tartalmaz (ami 8,085 mg ivabradin-hidrokloridnak felel meg).
Minden filmtabletta 12,5 mg karvedilolt és 5 mg ivabradint tartalmaz (ami 5,390 mg ivabradin-hidrokloridnak felel meg).
Minden filmtabletta 12,5 mg karvedilolt és 7,5 mg ivabradint tartalmaz (ami 8,085 mg ivabradin-hidrokloridnak felel meg).
Minden filmtabletta 25 mg karvedilolt és 5 mg ivabradint tartalmaz (ami 5,390 mg ivabradin-hidrokloridnak felel meg).
Minden filmtabletta 25 mg karvedilolt és 7,5 mg ivabradint tartalmaz (ami 8,085 mg ivabradin-hidrokloridnak felel meg).
Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát (68,055 mg Procodilol 6,25/5 mg, 65,360 mg Procodilol 6,25/7,5 mg, 78,710 mg Procodilol 12,5/5 mg, 76,015 mg Procodilol 12,5/7,5 mg, 85,530 mg Procodilol 25/5 mg és 82,835 mg Procodilol 25/7,5 mg).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Fehér hatszögletű filmtabletta (6,25/5 mg) (a leghosszabb átló átmérője 7,3 mm), egyik oldalán a másik oldalán CI2 jelzéssel.
Sárga, hatszögletű filmtabletta (6,25/7,5 mg) (a leghosszabb átló 7,3 mm), egyik oldalán CI3 jelzéssel ellátva.
Fehér ovális filmtabletta (12,5/5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm), egyik oldalán CI4 jelzéssel
Sárga, ovális filmtabletta (12,5/7,5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm), egyik oldalán CI5 jelzéssel, a másik oldalon.
Fehér, nyolcszögletű filmtabletta (25/5 mg) (átmérője 7,8 mm), egyik oldalán a másik oldalán CI6 jelzéssel.
Sárga, nyolcszögletű filmtabletta (25/7,5 mg) (átmérője 7,8 mm), egyik oldalán CI7 jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A procodilol helyettesítő terápiában javallt normális sinus ritmusú felnőtt betegeknél, akiket az ivabradinnal és a karvedilollal már ugyanazon adagokban adnak együtt:
- krónikus stabil angina pectoris tüneti kezelése szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegeknél
- krónikus szívelégtelenség (NYHA II-IV osztály) szisztolés diszfunkcióval történő kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Procodilol ajánlott adagja egy tabletta naponta kétszer, reggel és este.
A procodilolt csak azoknál a betegeknél szabad alkalmazni, akiket az egyes komponensek stabil dózisával kontrollálnak, karvedilollal és ivabradinnal együtt az optimális dózis mellett.
A rögzített dózisú kombináció nem alkalmas a kezdeti kezelésre.
Ha dózismódosításra van szükség, akkor azt az egyes komponensekkel, a karvedilollal és az ivabradinnal kell titrálni, hogy mindkét gyógyszer optimális dózismódosítását biztosítsák. Javasoljuk, hogy a gyógyszerek titrálásáról úgy döntsenek, hogy rendelkezésre állnak szekvenciális pulzus, EKG vagy ambuláns 24 órás monitorozás.
Ha a nyugalmi pulzusszám a kezelés alatt 50 ütés/perc alá esik, vagy a beteg bradycardia-val kapcsolatos tüneteket tapasztal, például szédülést, fáradtságot vagy hipotenziót, akkor a titrálást az egyes komponensek karvedilollal és ivabradinnal kell elvégezni annak biztosítása érdekében, hogy a beteg optimális karvedilol-dózis és ivabradin. Az adag csökkentése után ellenőrizni kell a pulzusszámot (lásd 4.4 pont).
A kezelést abba kell hagyni, ha a pulzusszám továbbra is percenként 50 ütés alatt marad, vagy ha a dózis csökkentése ellenére is fennállnak a bradycardia tünetei.
Vesekárosodás
Veseelégtelenségben és 15 ml/percnél nagyobb kreatinin-clearance-ben szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont), és ha a MOT> 100 Hgmm.
15 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén nincsenek adatok. A procodilolt óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance kevesebb, mint 15 ml/perc.
A vesefunkció monitorozása ajánlott krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek MOT ˂ 100 Hgmm.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél szükség lehet az adag módosítására.
Mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek körében óvatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A procodilol ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).
A procodilolt óvatosan kell alkalmazni időseknél (lásd 5.2 pont).
A Procodilol biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. A Procodilol alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Az ivabradin adatait az 5.1 pont tartalmazza.
Beltéri használatra.
A Procodilol tablettákat naponta kétszer étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
- Túlérzékenység a hatóanyagokkal vagy bármely más béta-blokkolóval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben;
- Súlyos májkárosodás;
- Akut vagy instabil/dekompenzált szívelégtelenség;
- Instabil angina pectoris;
- Prinzmetal anginája;
- AV blokád II. vagy III. fokozat;
- Beteg sinus szindróma (beleértve a szinatrialis blokkot);
- Tüneti vagy súlyos bradycardia (40%) az optimális standard terápia utókezelésének hozzáadásával. A jóváhagyott dózisnál magasabb dózisú terápiás rendszert alkalmaztak (kezdeti dózis 7,5 mg naponta kétszer (5 mg naponta kétszer, ha életkor ≥ 75 év), és a titrálást napi 10 mg-ig). A fő hatékonysági kritérium a kardiovaszkuláris mortalitás vagy a nem halálos kimenetelű szívizominfarktus volt. A vizsgálat nem mutatott különbséget a primer kompozit végpont (PCE) értékében az ivabradin csoportban a placebo csoporthoz képest (az ivabradin/placebo relatív kockázata 1,08, p = 0,197). Az ivabradin-csoportban a betegek 17,9% -ában (2,1% a placebo-csoportban) bradycardiáról számoltak be. A vizsgálat során a betegek 7,1% -a használt verapamilt, diltiazemet vagy erős CYP 3A4 inhibitorokat.
A PCE kismértékű statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg az angina pectoris CCS II vagy annál magasabb osztályú betegek előre meghatározott részcsoportjában a kiinduláskor (n = 12 049) (éves incidencia 3,4% vs 2,9%, az ivabradin/placebo relatív kockázata 1,18, p = 0,018), de nem az angina CCS ≥ I osztályú teljes populáció alcsoportjában (n = 14 286) (az ivabradin/placebo relatív kockázata 1,11, p = 0,110).
A vizsgálatban alkalmazott dózis magasabb volt, mint a jóváhagyott dózis, de ez nem magyarázza teljes mértékben ezeket az eredményeket.
A SHIFT (kimenetel-vizsgálat) egy nagy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat 6505 felnőtt, stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő (≥ 4 hétig tartó) NYHA II – IV osztályú, csökkent bal kamrai ejekcióval rendelkező betegen. frakció (LVEF ≤ 35%) és nyugalmi pulzus ≥ 70 ütés/perc.
A betegek standard kezelést kaptak, beleértve a béta-blokkolókat (89%), az ACE-gátlókat és/vagy az angiotenzin II-antagonistákat (91%), a diuretikumokat (83%) és az aldoszteron-antagonistákat (60%). Az ivabradin csoportban a betegek 67% -át naponta kétszer 7,5 mg-mal kezelték. Az átlagos követés 22,9 hónap volt. Az ivabradin-kezelés a pulzus átlagosan 15 ütem/perc csökkenéssel járt együtt a kiindulási 80 ütem/perc értéktől. Az ivabradin és a placebo csoportok közötti pulzus különbség 28 nap után 10,8, 12 hónap után 9,1 és 24 hónap után 8,3.
A vizsgálat kimutatta, hogy a súlyosbodó szívelégtelenség miatt a kardiovaszkuláris mortalitás és a kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjában a relatív kockázat klinikailag és statisztikailag szignifikáns csökkenése 18% (kockázati arány: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] - p 10 mg/ml ). Az ivabradin az S-enantiomer bizonyított in vivo biokonverzió nélkül. Az ivabradin N-demetilezett származékát azonosították az ember fő aktív metabolitjaként.
Felszívódás és biohasznosulás
Az ivabradin éhgyomorra történő szájon át történő beadása után gyorsan és szinte teljesen felszívódik, a plazma csúcskoncentráció körülbelül 1 órán belül jelentkezik. A filmtabletták abszolút biohasznosulása körülbelül 40%, a belekben és a májban az "első passz" hatásának köszönhetően.
Étkezés közben a felszívódás körülbelül 1 órával késleltetett, és a plazma expozíció 20-30% -kal nőtt. Tablettákat étkezés közben ajánlott bevenni, hogy csökkentse az egyénen belüli expozíció változékonyságát (lásd 4.2 pont).
terjesztés
Az ivabradin körülbelül 70% -ban kötődik a plazmafehérjékhez, és az eloszlás térfogata egyensúlyi állapotban van a 100 l-hez közeli betegeknél. A maximális plazmakoncentráció hosszan tartó alkalmazás után, az ajánlott napi 5 mg-os dózis mellett 22 ng/ml (CV = 29%). Az egyensúlyi plazma átlagos koncentrációja 10 ng/ml (CV = 38%).
Biotranszformáció
Az ivabradin nagymértékben metabolizálódik a májban és a belekben, kizárólag a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) útján történő oxidáció útján. A fő aktív metabolit az N-demetilezett származék (S 18982), amelynek kitettsége körülbelül 40% az alapvegyülethez viszonyítva. Ezen aktív metabolit metabolizmusa a CYP3A4-et is magában foglalja. Az ivabradin alacsony affinitással rendelkezik a CYP3A4 iránt, nem mutat klinikailag releváns CYP3A4 indukciót vagy gátlást, ezért valószínűleg nem módosítja a CYP3A4 szubsztrátok metabolizmusát vagy plazmakoncentrációját. Ezzel szemben az erős inhibitorok és induktorok jelentősen befolyásolhatják az ivabradin plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
Megszüntetés
Az ivabradin eliminációja a plazma fő felezési idejével 2 óra (70-75% AUC) és hatékony felezési ideje 11 óra. A teljes clearance körülbelül 400 ml/perc, a vese-clearance pedig körülbelül 70 ml/perc. A metabolitok kiválasztása hasonló mértékben történik a székletben és a vizeletben. Az orális dózis körülbelül 4% -a változatlan formában ürül a vizelettel.
Az ivabradin kinetikája lineáris, 0,5 - 24 mg közötti orális dózist követően.
Speciális betegcsoportok
- Idős betegek: nem figyeltek meg farmakokinetikai különbségeket (AUC és Cmax) idős (≥ 65 éves) vagy nagyon idős betegek (≥ 75 év) és az általános populáció között (lásd 4.2 pont).
- Vesekárosodás: A vesekárosodás (kreatinin-clearance 15–60 ml/perc) hatása az ivabradin farmakokinetikájára minimális, mivel a renális clearance alacsony aránya (kb. 20%) mind az ivabradin, mind pedig az S fő metabolitja teljes eliminációjára vezethető vissza. 18982 (lásd a 4.2. Szakaszt).
- Májkárosodás: enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 7-ig) szenvedő betegeknél a meg nem kötött ivabradin és a fő aktív metabolit AUC-értékei körülbelül 20% -kal magasabbak voltak, mint normál májfunkciójú egyéneknél. Nincs elegendő adat a következtetések levonására mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegekről. Nincsenek adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről (lásd 4.2 és 4.3 pont).
- Gyermekpopuláció: Az ivabradin farmakokinetikai profilja krónikus szívelégtelenségben szenvedő, 6 hónapos és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében hasonló a felnőtteknél leírtakhoz, amikor életkor és testtömeg alapján titrálási rendet alkalmaznak.
Farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) arány
Az FK/FD arány elemzése azt mutatta, hogy a pulzus szinte lineárisan csökkent az ivabradin és az S 18982 plazmakoncentrációjának növekedésével a napi kétszer 15-20 mg-os dózisok esetén. Nagyobb dózisoknál a pulzusszám csökkenése már nem arányos az ivabradin plazmakoncentrációjával, és általában fennsíkot ér el. A magas ivabradin-expozíció, amely akkor fordulhat elő, ha az ivabradint erős CYP3A4-gátlókkal együtt adják, a pulzus túlzott csökkenéséhez vezethet, bár ez a kockázat mérsékelt CYP3A4-gátlók esetében alacsonyabb (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Az ivabradin FK/FD aránya krónikus szívelégtelenségben szenvedő, 6 hónapos és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél hasonló a felnőtteknél leírt FK/FD arányhoz.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
A Procodilol-nal nem végeztek preklinikai vizsgálatokat.
Karvedilol:
A preklinikai biztonságossági vizsgálatok, az ismételt dózisú toxicitás, a genotoxicitás és a karcinogenitás nem mutattak különleges veszélyt az emberre. Nagy dózisokban reproduktív toxicitási vizsgálatokban termékenységi károsodást, embriotoxicitást (megnövekedett mortalitás az embriótranszplantáció után, csökkent magzati testsúly és késleltetett csontvázfejlődés) és az újszülöttek mortalitását a szülés után egy héten belül megnövekedett.
Ivabradin:
A farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és rákkeltő hatások hagyományos preklinikai adatai nem mutatnak különleges veszélyt az emberre. A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutatták ki az ivabradin hatását patkányok hím és nőstény termékenységére. Amikor a vemhes állatokat az organogenezis során terápiás dózisokhoz közeli expozícióval kezelték, patkányoknál nagyobb volt a szívhibával járó magzatok előfordulása, nyulakban pedig alacsony volt az elektrodaktilis magzatok száma.
Reverzibilis változásokat figyeltek meg a retina működésében egy éven át ivabradint (2, 7 vagy 24 mg/kg/nap dózisban) kapó kutyáknál, de ezek nem jártak semmilyen látásromlással. Ezek az adatok összhangban állnak az ivabradin farmakológiai hatásával a hiperpolarizációval aktivált retina Ih áramokkal való kölcsönhatás tekintetében, amelyek nagyon hasonlítanak a sinus csomópont If áramához.
Más hosszú távú ismételt dózisú és karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns változásokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
előzselatinizált keményítő (kukorica)
mikrokristályos cellulóz (E460)
kroszkarmellóz, nátriumsó (E468)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
magnézium-sztearát (E470b)
magnézium-sztearát (E470b)
titán-dioxid (E171)
sárga vas-oxid (E172) (6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg és 25/7,5 mg erősségekhez)
makrogol 6000 (E1521)
6.2 Inkompatibilitások
6.3 Felhasználhatósági időtartam
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PVDC/alumínium buborékfóliák papírdobozokba csomagolva.
14, 28, 56, 98 vagy 112 filmtablettát tartalmazó naptárcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A fel nem használt terméket vagy hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.