AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Trajenta 5 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 5 mg linagliptint tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta)
Kerek, halványpiros, 8 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „D5” jelzéssel, a másik oldalon a Boehringer Ingelheim logóval.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Trajenta a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallt, a felnőttek glikémiás kontrolljának javítása érdekében:
hogyan monoterápia
· Olyan betegeknél, akiket a diéta és a fizikai aktivitás önmagában nem képes megfelelően szabályozni, és akiknek a metformin intolerancia miatt nem megfelelő, vagy a vesefunkció károsodása miatt ellenjavallt.
hogyan kombinált terápia
· Metforminnal kombinálva, ha a diéta és a fizikai aktivitás önmagában, metforminnal kombinálva nem biztosítja a megfelelő glikémiás kontrollt.
· Szulfonilureával és metforminnal kombinálva, ha a diéta és a fizikai aktivitás kettős kombinált terápiával kombinálva nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.
· Inzulinnal kombinálva, metforminnal vagy anélkül, ha ez a kezelési rend önmagában az étrenddel és a fizikai aktivitással együtt nem biztosítja a megfelelő glikémiás kontrollt.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A linagliptin adagja naponta egyszer 5 mg. Ha linagliptint adnak a metforminhoz, a metformin adagját fenn kell tartani, és a linagliptint együtt kell adni.
Ha a linagliptint szulfonilureával vagy inzulinnal kombinálva alkalmazzák, akkor a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni lehet a szulfonilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisát (lásd 4.4 pont).
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Trajenty dózisának módosítása nem szükséges.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására, de az ilyen betegeknél nincs klinikai tapasztalat.
Az életkor alapján nincs szükség az adag módosítására.
A 80 évnél idősebb betegek klinikai tapasztalata azonban korlátozott, és ennek a populációnak a kezelésében körültekintően kell eljárni.
A linagliptin biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincs elérhető adat.
A Trajenta étkezés közben vagy anélkül is bevehető a nap bármely szakában. Ha kihagy egy adagot, azt azonnal be kell venni, amint a beteg eszébe jut. Dupla adagot nem szabad ugyanazon a napon bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Trajenta nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy diabéteszes ketoacidosis kezelésében.
A linagliptin önmagában a hypoglykaemia előfordulási gyakoriságát hasonlította össze a placebóval.
A linagliptinnel végzett olyan klinikai vizsgálatok során, amelyek kombinációs terápia részeként nem ismert, hogy hipoglikémiát (metformint) okoznának, a linagliptin után a hypoglykaemia hasonló előfordulásáról számoltak be, mint a placebót kapó betegeknél.
Amikor linagliptint adtak egy szulfonilkarbamidhoz (metforminnal végzett alapkezelés), a hipoglikémia előfordulása megnőtt a placebóhoz képest (lásd 4.8 pont).
A szulfonilkarbamid és az inzulin köztudottan hipoglikémiát okoznak. Ezért óvatosság szükséges, ha a linagliptint szulfonilureával és/vagy inzulinnal együtt alkalmazzák. Fontos lehet a szulfonilkarbamid vagy az inzulin adagjának csökkentése (lásd 4.2 pont).
A DPP-4 inhibitorok alkalmazása összefüggésbe hozható az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatával. Az akut pancreatitis spontán mellékhatásairól beszámoltak a forgalomba hozatalt követően linagliptinnel. A betegeket tájékoztatni kell az akut hasnyálmirigy-gyulladás tipikus tüneteiről. Hasnyálmirigy-gyulladás gyanúja esetén a Trajenta-kezelést abba kell hagyni. Ha a hasnyálmirigy-gyulladás megerősítést nyer, a Trajentát nem szabad újrakezdeni. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében hasnyálmirigy-gyulladás szerepel.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az in vitro kölcsönhatások értékelése
A linagliptin mechanizmusa révén gyengén versengő és gyenge vagy mérsékelt gátlója a CYP izoenzimnek, de nem gátolja más CYP izoenzimeket. Nem indukálja a CYP izoenzimeket. A linagliptin a P-glikoprotein szubsztrátja, és alacsony hatékonysággal gátolja a P-glikoprotein által közvetített digoxin transzportot. Ezen eredmények és az in vivo interakciós vizsgálatok alapján a linagliptin valószínűleg nem okoz kölcsönhatást más P-gp szubsztrátokkal.
Az in vivo interakciók értékelése
Más gyógyszerek hatása a linagliptinre
Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy a klinikailag jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kockázata alacsony.
Metformin: 850 mg metformin napi háromszoros és 10 mg linagliptin napi egyszeri adagolása együttesen nem változtatta meg klinikailag jelentősen a linagliptin farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél.
Szulfonilureák: Az 5 mg linagliptin egyensúlyi állapotú farmakokinetikája nem változott, ha egyszeri 1,75 mg glibenklamidot (gliburidot) adtak együtt.
Ritonavir: egyszeri 5 mg linagliptin orális dózis és 200 mg ritonavir, egy erős P-glikoprotein gátló és CYP3A4 ismételt orális adag együttes alkalmazása a linagliptin AUC-értékét kb. 2-szeresére és Cmax-3-szorosára növelte. A kötetlen gyógyszerkoncentráció, amely általában kevesebb, mint 1% a linagliptin terápiás dózisánál, 4-5-szeresére nőtt a ritovanir együttes alkalmazása után. A linagliptin plazmakoncentrációinak egyensúlyi állapotú szimulációi ritonavirral és ritonavirral együtt kimutatták, hogy az expozíció növekedése nem jár együtt a fokozott akkumulációval. Ezeket a linagliptin farmakokinetikai változásokat nem tartották klinikailag szignifikánsnak. Ezért nem várható klinikailag releváns kölcsönhatás más P-glikoprotein/CYP3A4 inhibitorokkal.
Rifampicin: 5 mg linagliptin és a P-glikoprotein és a CYP3A4 erős induktora, a rifampicin ismételt egyidejű alkalmazása az AUC 39,6% -os, a Cmax egyensúlyi állapotban 43,8% -os csökkenését és a DPP-4 körülbelül 30% -os csökkenését eredményezte. gátlás egyensúlyi állapotban.minimális koncentráció. Ezért a linagliptin és a P-gp erős induktorai kombinációjának teljes hatékonysága nem érhető el, különösen hosszú ideig történő alkalmazás esetén. A P-glikoprotein és a CYP3A4 egyéb erős induktoraival, például a karbamazepinnel, a fenobarbitállal és a fenitoinnal történő együttes alkalmazást nem vizsgálták.
A linagliptin hatása más gyógyszerekre
Az alábbiakban ismertetett klinikai vizsgálatok során a linagliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a metformin, gliburid, szimvasztatin, warfarin, digoxin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára, in vivo bizonyítékot szolgáltatva a CYP3A4, a CYP29, a CYP29 -glikoprotein és az organikus gyógyszerkölcsönhatások alacsony valószínűségére. kationszállító (TOT).
Metformin: ismételt napi 10 mg linagliptin és 850 mg metformin, egy OCT szubsztrát együttes alkalmazása nem volt szignifikáns hatással a metformin farmakokinetikájára egészséges önkéntesekben. Ezért a linagliptin nem gátolja az OCT által közvetített transzportot.
Szulfonilkarbamidok: ismételt orális 5 mg linagliptin és 1,75 mg glibenklamid (gliburid) egyszeri orális adag együttes alkalmazása a glibenklamid AUC és Cmax értékének klinikailag jelentéktelen csökkenését eredményezte 14% -kal. Mivel a glibenklamidot elsősorban a CYP2C9 metabolizálja, ezek az adatok azt a nézetet is alátámasztják, hogy a linagliptin nem CYP2C9 inhibitor. Klinikailag szignifikáns interakciók nem várhatók más szulfonilureákkal (pl. Glipizid, tolbutamid és glimepirid), amelyeket a glibenklamidhoz hasonlóan elsősorban a CYP2C9 eliminál.
Digoxin: ismételt 5 mg linagliptin dózis és 0,25 mg digoxin ismételt dózisok együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Ezért a linagliptin nem gátolja a P-glikoprotein által közvetített transzportot in vivo.
Warfarin: az 5 mg linagliptin napi ismételt adagolása nem változtatta meg az S (-) vagy az R (+) warfarin, egy CYP2C9 szubsztrát, egyetlen dózisban történő farmakokinetikáját.
Szimvasztatin: a linagliptin ismételt napi adagjai minimális hatást gyakoroltak a szimvasztatin, egy érzékeny CYP3A4 szubsztrát, egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára egészséges önkéntesekben. 10 mg linagliptin szuperparaterápiás dózis és napi 40 mg szimvasztatin egyidejű 6 napos adagolását követően a szimvasztatin plazma AUC és a plazma Cmax 34, illetve 10% -kal nőtt.
Orális fogamzásgátlók: 5 mg linagliptin együttadása nem változtatta meg a levonorgestrel vagy az etinilösztradiol egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A linagliptin alkalmazását terhes nőknél nem vizsgálták. Az állatkísérletek nem mutatnak közvetlen vagy közvetett hatást a reproduktív toxicitásra (lásd 5.3 pont). Biztonsági szempontból jobb elkerülni a Traction alkalmazását terhesség alatt.
Az állatokon rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a linagliptin/metabolitjai kiválasztódnak a tejbe. Nem zárható ki a szoptatott gyermek kockázata. Döntést kell hozni a szoptatás abbahagyásáról vagy a Trajenta terápia abbahagyásáról/tartózkodásáról, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a terápia előnyeit a nő számára.
Nem végeztek vizsgálatokat a Trajenta emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem mutatnak közvetlen vagy közvetett hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gyakornok nincs vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket azonban figyelmeztetni kell a hipoglikémia kockázatára, különösen szulfonilureával és/vagy inzulinnal kombinálva.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
A Trajenty biztonságosságát összesen 6602, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél értékelték, akik közül 5955 beteg kapott 5 mg-os céldózist.
A placebo-kontrollos vizsgálatokba 6666 beteget vontak be, és 4302 beteget kezeltek 5 mg linagliptin terápiás dózissal. 3964 beteget kezeltek naponta egyszer 5 mg linagliptinnel ≥ 12 hétig.
A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok összesített elemzésében a nemkívánatos események általános előfordulása a placebóval kezelt betegeknél hasonló volt az 5 mg linagliptinével (63,1% szemben 60,3%). A nemkívánatos események miatt történő abbahagyás nagyobb volt a placebót kapó betegeknél, mint az 5 mg linagliptin (4,4% vs. 3,3%).
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a linagliptin plusz metformin plusz szulfonilurea kombinációban észlelt hipoglikémia volt, háromszorosban, 14,6%, szemben a placebo 7,6% -ával.
A placebo-kontrollos vizsgálatokban a betegek 6,2% -a „hypoglykaemiát” tapasztalt mellékhatásként a linagliptinnel. Ezek közül 5,1% volt enyhe és 1,0% közepes, 0,1% pedig súlyos. A hasnyálmirigy-gyulladásról gyakrabban számoltak be linagliptinre randomizált betegeknél (5 esemény 4302 linagliptint kapó betegnél, míg 1 esemény 2364 placebót kapó betegnél).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kiindulási kezelésnek a nemkívánatos reakciókra (pl. Hipoglikémia) gyakorolt hatása miatt a mellékhatásokat a megfelelő kezelési sémák (monoterápia, kiegészítő metformin terápia, kiegészítő metformin és szulfonilurea terápia, valamint inzulin kiegészítő terápia) alapján elemezték és értelmezték.
A placebóval kontrollált vizsgálatok olyan vizsgálatokat tartalmaztak, ahol a linagliptint vagy másként adták be
- rövid, legfeljebb 4 hétig tartó monoterápia
- ≥ 12 hétig tartó monoterápia
- metformin kiegészítő terápiája
- metformin és szulfonilkarbamid kiegészítő terápia
- metforminnal vagy anélkül inzulin kiegészítő terápiája
A kettős-vak vizsgálatokban 5 mg linagliptint monoterápiában vagy kiegészítő terápiában részesülő betegeknél jelentett mellékhatások szervrendszer és előnyös MedDRA kifejezések szerint vannak felsorolva az alábbi táblázatban szereplő kezelési rend szerint (lásd 1. táblázat).
A mellékhatások abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-10 000-szeres szelektivitás DPP-8 vagy DPP-9 aktivitáshoz in vitro.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A hatékonyság és a biztonság értékelésére 8 randomizált, kontrollált III. Fázisú klinikai vizsgálatot végeztek 5239, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg bevonásával, akik közül 3319-et kezeltek linagliptinnel. Ezek a vizsgálatok 929, 65 éves vagy annál idősebb beteget vontak be linagliptinnel. 1238 enyhe vesekárosodásban szenvedő és 143 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget is kezeltek linagliptinnel. A linagliptin naponta egyszer klinikailag jelentős javulást eredményezett a glikémiás kontrollban anélkül, hogy a testsúly klinikailag jelentősen megváltozott volna. A glikozilezett hemoglobin A1c (HbA1c) csökkenése hasonló volt a különböző alcsoportokban, beleértve a nemet, az életkorot, a vesekárosodást és a testtömeg-indexet (BMI). A magasabb kiindulási HbA1c a HbA1c nagyobb csökkenésével járt együtt. Az összevont vizsgálatokban szignifikáns különbség volt a HbA1c csökkenésében az ázsiai betegek (0,8%) és a fehér betegek (0,5%) között.
Linagliptin monoterápiaként metformin nélküli betegeknél
A linagliptin monoterápia hatékonyságát és biztonságosságát kettős-vak, placebo-kontrollos, 24 hetes vizsgálatban értékelték. A napi egyszeri 5 mg linagliptinnel végzett kezelés a HbA1c jelentős javulását eredményezte (-0,69% -os változás a placebóhoz képest) azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási HbA1c értéke körülbelül 8% volt. A linagliptin szintén jelentős javulást mutatott az éhomi plazma glükózban (FPG) és az étkezés utáni glükózban (PPG) 2 óra elteltével a placebóhoz képest. A linagliptinnel kezelt betegeknél megfigyelt hipoglikémia előfordulása hasonló volt a placebóhoz.
A linagliptin monoterápia hatékonyságát és biztonságosságát egy kettős-vak, placebo-kontrollos, 18 hetes vizsgálatban is értékelték olyan betegeknél, akiknél a metformin-kezelés intolerancia miatt nem megfelelő, vagy vesekárosodás miatt ellenjavallt. A linagliptin szignifikáns javulást mutatott a HbA1c-ben (-0,57% -os változás a placebóhoz képest), összehasonlítva a kiindulási átlag 8,09% -os HbA1c-értékkel. A linagliptin szintén jelentős javulást mutatott az éhomi plazma glükózban (FPG) a placebóhoz képest. A linagliptinnel kezelt betegeknél megfigyelt hipoglikémia előfordulása hasonló volt a placebóhoz.
A linagliptin a metformin kezelés kiegészítő terápiájaként
A linagliptin és a metformin kombinációjának hatékonyságát és biztonságosságát kettős-vak, placebo-kontrollos, 24 hetes vizsgálatban értékelték. A linagliptin szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c-ben (-0,64% -os változás a placebóhoz képest), összehasonlítva a kiindulási 8% -os átlagos HbA1c értékkel. A linagliptin szintén jelentős javulást mutatott az éhomi plazma glükózban (FPG) és az étkezés utáni glükózban 2 óra múlva (PPG) a placebóhoz képest. A linagliptinnel kezelt betegeknél megfigyelt hipoglikémia előfordulása hasonló volt a placebóhoz.
A linagliptin metforminnal és szulfonilkarbamiddal kombinált terápia kiegészítő terápiájaként Az 5 mg linagliptin és a placebo összehasonlító hatékonyságának és biztonságosságának értékeléséhez 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akiket nem megfelelően kezeltek metformin és szulfonilurea kombinációjával. A linagliptin szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c-ben (-0,62% -os változás a placebóhoz képest), összehasonlítva az átlagos kiindulási HbA1c értékkel, 8,14% -kal. A linagliptin szintén jelentős javulást mutatott az éhomi plazma glükózban (FPG) és az étkezés utáni glükózban 2 óra múlva (PPG) a betegeknél a placebóhoz képest.
A linagliptin az inzulinterápia kiegészítő terápiájaként
Az 5 mg linagliptin önmagában vagy metforminnal és/vagy pioglitazonnal kombinálva történő adagolásának hatékonyságát és biztonságosságát kettős-vak, placebo-kontrollos, 24 hétig tartó vizsgálatban értékelték. A linagliptin szignifikáns javulást mutatott a HbA1c-ben (-0,65% a placebóhoz képest), összehasonlítva a kiindulási átlag 8,3% -os HbA1c-értékkel. A linagliptin jelentősen javította az éhomi plazma glükóz (FPG) szintjét is, és a betegek nagyobb hányada elérte a HbA1c célt, az emberi 200-szoros expozíciót) nem tekinthető szignifikánsnak az embereknél (magyarázat: nem kezeléssel kapcsolatos, hanem a nagyon változó kiindulási érték miatt előfordulása). Ezen vizsgálatok alapján nincsenek aggodalmak az emberi karcinogenitással kapcsolatban.
Köteg, A patkányok termékenységére, a korai embrionális fejlődésre és a teratogenitásra vonatkozóan nem figyeltek meg semmilyen káros hatást (NOAEL), amely az emberi expozíció 900-szorosa. Köteg, amelyeknél nem észleltek káros hatást (NOAEL) az anyai toxicitás, az embrió-magzati toxicitás és az utódok toxicitása tekintetében patkányokban az emberi expozíció 49-szerese volt. Az embereknél> 1000-szeres expozíciónál nem figyeltek meg teratogén hatást nyulakon. A nyulak embrió-magzati toxicitására kapott NOAEL 78-szorosa az emberi expozíciónak, az anyai toxicitás NOAEL-értéke pedig 2,1-szerese az emberi expozíciónak. Ezért a linagliptin valószínűleg nem befolyásolja a reprodukciót embernél terápiás expozíció esetén.