súlyosabb

  • elemeket
  • absztrakt
  • Háttér:
  • mód:
  • az eredmények:
  • következtetés:
  • bevezetés
  • Anyagok és metódusok
  • Tanulócsoport
  • Antropometriai mérések
  • genotipizálás
  • A gének és SNP-k kiválasztása
  • Statisztikai analízis
  • az eredmény
  • Leíró statisztika
  • Genetikai viszonyok az alaptömeggel
  • Genetikai összefüggések a fogyással az 1. évben
  • Újra súly
  • vita
  • További információ
  • Word dokumentumok
  • További információ
  • Mellékletek
  • köret

elemeket

  • A betegségek genetikája
  • Elhízottság
  • 2-es típusú diabétesz

absztrakt

Háttér:

A genom társulási tanulmányok új betekintést nyújtottak az elhízás kialakulásához hozzájáruló genetikai tényezőkbe. Feltételeztük, hogy ezek a genetikai markerek megjósolják a súlycsökkenés nagyságát és a testsúly helyreállítását is a kezdeti fogyás után.

mód:

Az elhízás kockázatának kitett, az Illumina CARe iSelect (IBC) chipen elérhető alléljait 3899 túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő résztvevő jellemezte a Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) randomizált vizsgálatból, amelynek célja az intenzív hatások meghatározása volt. életmódbeli beavatkozás (ILI), valamint a cukorbetegség támogatása és oktatása (DSE) a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás terén. Az elsődleges elemzések megvizsgálták az elhízás kockázati polimorfizmusainak kölcsönhatását nyolc génben és egy randomizált kezelési csoport között az 1. év súlyváltozásának és a 4. évnél a súlyának előrejelzésében azoknál az egyéneknél, akik az 1. évre elvesztették alapszintjük 3% -át vagy annál többet.

az eredmények:

Az 1. évben egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) sem volt szignifikánsan összefüggésben a súlycsökkenés nagyságával, vagy nem volt kölcsönhatásban a kezelőkarral. Azonban az rs3751812 (FTO) rs3751812 gén zsírtömegével és elhízásával járó testsúlynövekedést jósolt a DSE (kockázatonként 1,56 kg) allél, P = 0,005), de nem ILI (P = 0,761), ami az SNPx kar és a kezelő kar interakciójához vezet (P = 0,009). A korábbi kutatások részleges megismétlésében a BDNF rs6265 elhízási (G) kockázati allélje nagyobb súlyhoz kapcsolódott a kezelési ágakban (0,773 kg/kockázati allél), bár az eredmények marginális statisztikai szignifikancia volt (P = 0,0551).

következtetés:

Az FTO és a BDNF lókuszok változásai hozzájárulhatnak a fogyás utáni súly helyreállításának kockázatához.

Az elhízás jelentős közegészségügyi probléma, amely számos betegség, köztük a szív- és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú cukorbetegség és néhány rák megnövekedett kockázatával jár. A viselkedési súlycsökkenés az enyhe vagy közepesen súlyos elhízás 1 kezelése, mivel a cukorbetegség 2 és a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőinek javítására többször 10% -os súlycsökkenést dokumentáltak. 3, 4 Ezen veszteségek hosszú távú fenntartása szintén alapvető probléma az elhízás kezelésében.

Az egész genomra kiterjedő asszociációs (GWAS) vizsgálatokkal azonosított és több független kohorszban replikált elhízási érzékenységi helyek új betekintést nyújtottak az elhízás kialakulásához hozzájáruló genetikai tényezőkbe. A zsírhoz kapcsolódó és az elhízáshoz kapcsolódó gén (FTO) az egyik első gén, amelyet ezzel a megközelítéssel azonosítottak, és számos kohorszban az elhízáshoz és a testsúlyhoz kapcsolódó fontos génként jelent meg. 5, 6, 7 A GWAS vizsgálatokban a mintanagyság növekedésével a megerősített lókuszok száma folyamatosan növekszik. 5, 6, 7

Ezen érzékenységi lokuszok elhízás kezelésének következményei továbbra sem tisztázottak. Különösen nem ismert, hogy az elhízás kockázatának genetikai markerei előre jelzik-e a sikert a fogyás vagy a fogyás fenntartása mellett. Korábban egy cukorbetegség-megelőzési programban az FTO rs9939609 a szubkután zsírszövet nagyobb növekedését jósolta a placebo csoportban az életmódbeli beavatkozásokhoz képest az 1. évben, de az általános testsúlycsökkenés során nem figyeltek meg szignifikáns x-genotípusú interakciót. 8 A BDNF-ben az rs6265 elhízási kockázati allélje nagyobb súlyhoz társult 2 éves követéskor azoknál is, akik 6 hónap után elvesztették eredeti súlyuk 3% -át vagy annál többet. 9.

A tanulmány célja az elhízás genetikai kockázati markereinek az iSelect (IBC) Illumina CARe (IBC) 10 chipen (az FTO-n belül, belül SH2B1, MC4R, BDNF, TNNI3K, MTIF3, QPCTL/GIPR) elérhető hatásainak meghatározása volt. és TFAP2B) 1 év válaszként egy szokásos arany súlycsökkentő beavatkozásra és a súly helyreállítására 1-ről 4-re azok között, akik az első évben az eredeti súlyuk 3% -át vagy annál többet vesztettek. A Look AHEAD Study, egy randomizált, kontrollált vizsgálat, amelynek célja az intenzív életmódbeli beavatkozás (beleértve az étrendet és a fizikai aktivitást) hatásának meghatározása a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő túlsúlyos egyének kardiovaszkuláris morbiditására és halálozására, egyedülálló lehetőséget nyújt ilyen elemzések elvégzésére.

Anyagok és metódusok

Tanulócsoport

A Look AHEAD vizsgálatba 5145 etnikailag sokféle, túlsúlyos és elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, 45–76 éves ember vett részt. Ezek közül 1038 nem adott genetikai beleegyezést a genetikai kiegészítő vizsgálatba való felvételhez, beleértve az indiai délnyugat-három indiai telephelyek összes résztvevőjét, 10 genotípus-jóváhagyási engedélyt visszavontak, 60-ban pedig azt találták, hogy a DNS-koncentráció nem volt vagy alacsony. 4037 egyed maradt, közülük 3899 genetikai adatot közölt a 13 megfigyelt marker közül legalább az egyiken, amelyen genotípus-minőség-ellenőrzési eljárásokat végeztek. Ezek az entitások képezik az aktuális elemzések alapját. Összességében, azokhoz képest, akik genetikai beleegyezést adtak, azok, akik nem voltak gyakrabban afroamerikaiak, spanyolok, nők, képzettebbek és nem diszlipidémiásak. A megállapodás aránya nem különbözött a testtömeg-index (BMI) szerint. 11.

Asztal teljes méretben

genotipizálás

A genomi DNS kivonása a gyártó által leírt FlexiGene DNS készleten (Qiagen Inc., Valencia, CA, USA) alapult, és a DNS mennyiségi meghatározását PicoGreen dicoDNS kvantifikációs reagens (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA, USA) segítségével végeztük. ). Genotipizálást végeztek a Philadelphiai Gyermekkórházban az Illumina CARe iSelect (IBC) chip segítségével, amely egy gén-célzott 50 000 egy nukleotid polimorfizmus (SNP), amelynek célja a releváns lokuszok értékelésére különféle kardiovaszkuláris, metabolikus és gyulladásos szindrómákban. 10 Taqman Applied Biosystems genotípust (ABI, Grand Island, NY, USA) használtunk az MC4R rs17782313 (ABI katalógusszám C_32667060_10) genotípusának meghatározásához az Applied Biosystems 7900HT alkalmazásával.

A gének és SNP-k kiválasztása

Asztal teljes méretben

A felvételre kiválasztott négy FTO SNP erős nem spanyol fehér egyensúlyhiányban volt (r 2 = 0,78-0,97), de az afrikai amerikaiak közötti egyensúlyhiány mértékében különböznek (rs3751812, rs1421085: r2 = 0,98; rs3751812, rs9922708). Rz = 0,70; rs1421085, rs9922708: r2 = 0,67; rs9939609 más SNP-kkel: rs 2 teszt a két legnagyobb faji/etnikai csoporton (nem specifikus fehér és afro-amerikai). Valamennyi vizsgált SNP megfelelt a Hardy-Weinberg egyensúlynak (P> 0,001).

Statisztikai analízis

A vegyes vizsgálati populáció ellenőrzéséhez az összes IBC SNP-t fő komponens-analízissel (PCA) vizsgáltuk az EIGENSTRAT 21 algoritmus alkalmazásával, amely a Golden Helix 7.1-es verziójában valósult meg (Bozeman, MT, USA). A főkomponens-elemzés eredményei azt mutatták, hogy a Look AHEAD kohorsz varianciájának legnagyobb részét az első két alapkomponens okozta, amely megállapodott az etnikai hovatartozás elkülönítésében (1. kiegészítő ábra). Ennek megfelelően az első két fő komponenst kovariátumokként vontuk be elemzéseinkbe annak érdekében, hogy alkalmazkodni tudjunk a populáció rétegződéséhez a többnemzetiségű megjelenések AHEAD kohorszában.

Mivel a Look AHEAD klinikai vizsgálatban az adipozitás elsődleges eredménye a súly (nem a BMI), elsődleges eredményként a kiindulási súlyra (kg-ban) és a súlyváltozásra (kg-ban) összpontosítunk. Longitudinális lineáris vegyes modelleket használtunk az SNP-k súlyváltozásra gyakorolt ​​hatásának modellezésére a kezelt karral az idő múlásával. Mivel a kiindulási súly, valamint a kezelésre adott válasz összefüggésbe hozható az SNP-vel, a longitudinális elemzések első időként az alapvonalat modellezték, McArdle és Whitcomb ajánlása szerint. 22 Ebben a modellben az SNP súlyváltozásra gyakorolt ​​különféle hatásait 1 év alatt vagy a kezelőkar által észlelték SNP interakció révén (egy kisebb allél 0, 1 vagy 2 példánya) × idő (alapvonal, 1. év) × kezelési kar interakció (ILI, DSE) Az összes markerhez adalék genetikai modellt alkalmaztak, a genotípust számos kisebb allél kódolta. Ezért az SNP-re gyakorolt ​​összes hatásunk úgy értelmezhető, hogy befolyásolja a megfelelő kisebb allél egy további példányának érdeklődési eredményét. A modelleket a Spluse 8.2 23-ban becsültük meg, korlátozott maximális valószínűséggel. A longitudinális eredményeket tovább korrigáltuk életkor, nem, tanulmányozási hely és az eredetinformációs marker első két fő eleme szerint.

Továbbá megvizsgáltuk, hogy a genetikai markerek milyen mértékben jósolták meg a súlygyarapodás megismétlődését a 4. évben. Mivel a súlygyarapodás kezdeti súlycsökkenést jelent, az elemzéseket azokra korlátoztuk, akik az eredeti súlyuk 3% -át vagy annál többet vesztettek az 1. évben, összhangban a cukorbetegség megelőzési programjának korábbi fogyáselemzéseivel. 9 Az érdeklődés középpontjában az áll, hogy az SNP-k hatásai, ha vannak, átlagolhatók-e a kezelési ágakon, vagy kezelésspecifikus módon kell-e bemutatni őket (SNP-interakciók × kezelési kar). Ugyanazokat a kovariátokat használtuk, mint fent, 1 év hozzáadásával.

Több összehasonlítás befogadásához kiszámoltuk a független genetikai lókuszok tényleges számát a főkomponens-analízissel, Li és Ji ajánlásai szerint. A 13 érdekes marker genotípusos korrelációs mátrixának fő összetevőjének elemzése 10 független lókuszt azonosított teljes és nem hispán fehér mintákban. Ezért lehetséges a családi hibaarány 0,05-nél tartása a Sidak multiplicitás korrekcióval úgy, hogy csak azokat a markereket nyilvánítjuk szignifikánsnak, amelyek névleges szignifikancia szintje 0,05, 105 = 0,055. Mivel azonban a markereket eleve választották, megvitatjuk a eredmények P értékekkel: Az ILI-hez rendelt 3 résztvevő lényegesen nagyobb súlyt vesztett az 1. és 4. évben, mint a DSE résztvevői. Az SNP jellemzőit, beleértve az előző szakirodalomban azonosított elhízási kockázat allélt, a 2. táblázat tartalmazza.

Genetikai viszonyok az alaptömeggel

Az SNP markerek kiindulási tömegű genetikai asszociációit a 3. táblázat sorolja fel. Az FTO, SH2B1 és QPCTL/GIPR régiók elhízási kockázati alléljai előre jelzik a kiindulási súlyt a korábbi kutatásokkal összhangban. E három gén markereinek kockázati alléljei 1,01 - 1,29 kg megnövekedett alaptömeggel voltak társítva. Hasonló összefüggéseket találtak a kiindulási BMI esetében (3. táblázat), a BMI hatása a kockázati allélre 0,38-0,46 között mozgott.

Asztal teljes méretben

Genetikai összefüggések a fogyással az 1. évben

Az SNP markerek teljes sorozatának genetikai összefüggéseit az 1. év súlyváltozásával az ILI-ben és a DSE-ben az 1. függelék táblázat tartalmazza. Az SNP-k nem voltak szignifikánsan összefüggésben az ILI vagy DSE súlyváltozásának nagyságával, és nem léptek kapcsolatba a kezelőkarral az előrejelzésben. a súlyváltozás mértéke.

Újra súly

A résztvevők jellemzőit azokra nézve, akik a súlyuk első évében 3% -ot vagy annál többet vesztettek, az 1a. Táblázat tartalmazza. Az SNP markerek teljes sorozatának genetikai asszociációit a 4. év súlyával ebben az alcsoportban a 4. táblázat mutatja be. Az FTO rs3751812 alléljének allélkockázata (A) szignifikánsan összefüggött a DSE súlyának helyreállításával (1 559 kg/kockázati allél, P = 0, 005), de nem ILI (-0,092 kg/kockázati allél, P = 0,761), ami az SNP kar és a kezelõ kar interakciójához vezet (P = 0,009). Hasonló hatásokat figyeltek meg az rs1421085 és rs9922708 FTO-k esetében.

Asztal teljes méretben

Az FTO és az ILI és a DSE közötti ismételt súlyváltozás összefüggésének regionális grafikonját a 2. kiegészítő ábra mutatja. Érdekes módon az rs3751812 és az SNP a csomópont egyensúlyhiányában nem mutatják a legerősebb összefüggést az ILI és a DSE által okozott differenciális súlyváltozással. Egy SNP, rs8061397, egy külön link egyensúlyhiány blokkban társul a tömeg differenciális változásával az ILI-ben és a DSE-ben (P = 6, 4 x 10-5), ami egy további kiegészítő jelre utal a régióban.

A korábbi kutatások lehetséges megismétlésében a BDNF rs6265 elhízási (G) kockázati allélje a kezelőkarok nagyobb súlyával (0,773 kg/kockázati allél) társult, bár az eredmények marginális statisztikai szignifikanciát jelentettek (P = 0,0551). Kombinálva az FTO és a BDNF SNP-k R2 = a 4. év súlyának 1,43% -át tették ki a kezelőkarokban.

vita

Ez a cikk bemutatja az eddigi legnagyobb tanulmány eredményeit annak megállapítására, hogy a korábban az elhízással társult SNP-k előre jelzik-e a súlycsökkenést a viselkedési terápia vagy a súlygyarapodás hatására a sikeres fogyáskezelés után. Az 1. év súlyváltozásának megjóslásakor nem találtunk semmilyen jelentős összefüggést az SNP-kkel a súlycsökkenés nagyságával vagy a vállával kezelt SNP-k interakciójával, ami arra utal, hogy az olyan viselkedési tényezők, mint a súlycsökkentési ajánlások betartása, túlsúlyban lehetnek az első fogyás. Az FTO-n belüli elhízási kockázat területe azonban szignifikánsan társult a testsúly helyreállításával a kontrollcsoportban, de nem az életmódbeli beavatkozási csoportban, ami a kar interakciójához vezetett az SNP kezeléssel ×. Ezenkívül a BDNF-en belüli eltérések összefüggésbe hozhatók a kezelési ágak testtömegének helyreállításával a diabétesz-megelőzési program korábbi eredményeinek megismétlésében. 9 Összességében ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az elhízás kockázatának kitett allélok nem tűnnek jó előrejelzőnek a súlycsökkenés nagyságára a viselkedési beavatkozásokra reagálva, de a fogyás utáni testsúly-helyreállítással hozhatók összefüggésbe.

Összességében megállapításaink javítják a GWAS-eredetű elhízási fogékonyság lokuszok kezelésének következményeivel kapcsolatos meglévő ismereteket. Az 1. év súlyváltozásának előrejelzésénél nem figyeltek meg jelentős SNP-asszociációkat a súlyvesztés nagyságával az 1. évben vagy az SNP × kar interakciókkal a kezelés során. Az FTO-t és a BDNF-t azonban a fogyás utáni súly helyreállításának lehetséges előrejelzőjeként azonosítjuk.