A változásról szóló értesítés 1. számú melléklete, ev. sz .: 2018/02328-Z1B 2014/03198-ZIB
AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Telviran 200 mg
Telviran 400 mg
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden 200 mg-os tabletta 200 mg aciklovirot tartalmaz.
Minden 400 mg tabletta 400 mg aciklovirot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag
Minden 200 mg-os tabletta 213,6 mg laktózt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Telviran 200 mg: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett szélű tabletta.
Telviran 400 mg: Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Telviran-t a következő esetekben jelzik:
· Herpes simplex vírus (HSV) által okozott nyálkahártya és bőrfertőzések kezelése, beleértve az elsődleges és visszatérő genitális herpesz fertőzéseket (kivéve az újszülött HSV fertőzését és a súlyos HSV fertőzéseket immunhiányos gyermekeknél),
· A visszatérő Herpes simplex fertőzések elnyomása (kiújulás megelőzése) normál immunrendszerű betegeknél,
· A HSV-fertőzések profilaktikus kezelése legyengült immunrendszerű betegeknél,
· A Herpes zoster és a Varicella-zoster vírusok (VZV) által okozott fertőzések kezelése. Tanulmányok kimutatták, hogy az övsömör korai acikloviros kezelése jótékony hatással van a fájdalomra, és csökkentheti a postherpeticus neuralgia (zoster fájdalom) előfordulását.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Mind az elsődleges, mind a maradék betegségben a kezelést a fertőzés első jelei és tünetei (pl. Fájdalom, bizsergés vagy szúrás, bőrpír) után kell elkezdeni.
Felnőttek
A HSV-fertőzés kezelésében:
Az ajánlott napi adag 1 g (5 x 200 mg). Ezt a napi adagot egyszeri adagokban kell bevenni a nap folyamán legalább 5 órán át. Súlyos elsődleges fertőzés esetén a kezelés időtartama 10 napra meghosszabbítható.
Az immunrendszer károsodása vagy a malabszorpcióban szenvedő betegek magasabb napi dózist kaphatnak, legfeljebb 2 g (5 x 400 mg), vagy fontolóra vehető az intravénás alkalmazás.
Normál immunrendszerű betegeknél a visszatérő HSV fertőzés kezelésében:
Az ajánlott napi adag 800 mg (négy részre osztva, 6 óránként). Sok beteget át lehet váltani 400 mg Telviran-ra naponta kétszer, körülbelül tizenkét órás időközönként. 3 x 200 mg vagy 2 x 200 mg dózis elegendő lehet. Egyes betegeknél a fertőzés napi 800 mg aciklovir teljes adagja esetén kiújulhat. A hosszú távú kezelést 6–12 havonta fel kell függeszteni a további kezelés szükségességének újbóli értékelése érdekében.
A HSV-fertőzés megelőző kezelésében legyengült immunrendszerű betegeknél:
Az ajánlott napi adag 800 mg (200 mg 6 óránként). Súlyos vagy felszívódási zavarok napi 1600 mg-os adagot (6 óránként 400 mg-ot) igényelhetnek, vagy fontolóra vehető az intravénás beadás. A profilaktikus kezelés megindításáról és annak időtartamának meghatározásáról alapos kockázatértékelés után kell dönteni.
A varicella és a herpes zoster fertőzések kezelésében:
Az ajánlott napi adag 4 g (5 x 800 mg, 4 óránként adva). A kezelésnek legalább 7 napig kell tartania. Az intravénás alkalmazást fontolóra kell venni súlyos immunkárosodásban szenvedő betegeknél (pl. Csontvelő-transzplantáció után) vagy csökkent bélfelszívódású betegeknél. Az aciklovir kezelés a leghatékonyabb, ha a betegség első bőrkiütésétől számított 24 órán belül megkezdik.
Gyermekpopuláció
HSV-fertőzés és megelőzés kezelése legyengült immunrendszerű betegeknél:
A 2 évesnél fiatalabb gyermekek a napi adag felét kaphatják felnőtteknél, azaz. 500 mg (5 x 100 mg) naponta. A Telviran tabletta nem alkalmas kétéves kor alatti gyermekek számára, ezért ajánlott egy másik aciklovirot tartalmazó gyógyszer.
2 évesnél idősebb gyermekek napi 1 g-os adagot kaphatnak felnőttek számára (5 x 200 mg).
A varicella fertőzések kezelése legyengült immunrendszerű gyermekeknél:
6 éves és idősebb gyermekek: 4 x 800 mg naponta.
2-5 éves gyermekek: 4 x 400 mg naponta.
2 éves kor alatt: 4 x 200 mg naponta.
A pontosabb dózisszámítás érdekében az ajánlott napi adag 20 mg/testtömeg-kg (legfeljebb 800 mg) naponta négyszer.
A kezelésnek 5 napig kell tartania.
Nincsenek adatok a Herpes simplex vírusfertőzések elnyomásáról vagy a varicella és a herpes zoster fertőzések normál immunrendszerű gyermekek kezeléséről.
A kevés adat alapján felnőttek adagolása ajánlott két évnél idősebb súlyos immunhiányos gyermekek kezelésére.
Idősebb emberek
Időseknél figyelembe kell venni a vesekárosodás lehetőségét, és ennek megfelelően kell beállítani az adagot (lásd alább a „Vesekárosodás” szakaszt). Megfelelő hidratálást kell biztosítani idős betegeknél, akik nagy orális aciklovir-adagot kapnak.
Vesekárosodás
Óvatosan kell eljárni, ha vesekárosodásban szenvedő betegeknek aciklovirot adnak. Biztosítani kell a megfelelő hidratálást. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance 10 ml/perc alatt) a herpes simplex fertőzések kezelésére ajánlott az aciklovir adagját kb. 12 órás időközönként naponta kétszer 200 mg-ra állítani. A herpesz zoster fertőzések kezelésére az aciklovir dózisát ajánlatos napi kétszer 800 mg-ra állítani, kb. 12 órás időközönként súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10 ml/perc alatt) és három naponta kb. 8 órán át. időközönként mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 10-25 ml/perc).
Adagolás a vesekárosodás súlyosságától függően (lásd fent):
Egyszeri adag
HSV fertőzés VZV fertőzés
Időközök
HSV fertőzés VZV fertőzés
normál 800 mg
SS max) négyóránként 200 mg aciklovir adagja után 3,1 μmol (0,7 μg/ml) és a megfelelő minimális plazmaszint (C SS min) 1,8 μmol (0,4 μg/ml) volt. A megfelelő egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció 400 mg, illetve 800 mg aciklovir adagja után négyóránként 5,3 μmol (1,2 μg/ml) volt. 8 μmol (1,8 μg/ml). A megfelelő minimális plazmaszint 2,7 μmol (0,6 μg/ml), ill. 4 μmol (0,9 μg/ml).
Felnőtteknél az átlagos maximális egyensúlyi plazmakoncentráció (C SS max) az óránkénti infúzió után 2,5 mg/kg, 5 mg/kg és 10 mg/kg volt, illetve 22,7 μmol (5,1 μg/ml), 43,6 μmol (9,8 μg)/ml), 92 μmol (20,7 μg/ml). A megfelelő mélységi szint (C SS min) hét óra után 2,2 μmol (0,5 μg/ml), 3,1 μmol (0,7 μg/ml), 10,2 μmol (2,3 μg/ml) volt. Egy évnél idősebb gyermekeknél hasonló átlagos maximális szinteket (C SS max) és minimális szinteket (C SS min) figyeltek meg, amikor a 250 mg/m 2 dózist az 5 mg/kg dózis és az 500 mg/m 2 dózis helyébe a 10 mg/m 2 dózis lépett.
Újszülötteknél (0 és 3 hónapos kor között), akiket 10 mg/kg-mal kezeltek egy órán át tartó infúzióval 8 óránként, C SS max 61,2 μmol (13,8 μg/ml) és C SS min 10,1 μmol volt ( 2,3 μg/ml). 8 óránként 15 mg/kg-mal kezelt újszülöttek külön csoportjában a növekedés megközelítőleg dózisarányos volt, Cmax értéke 83,5 μmol (18,8 μg/ml) és Cmin 14,1 μmol (3,2 μg/ml) volt.
A cerebrospinalis folyadékban az aciklovir szintje a megfelelő plazmaszint körülbelül 50% -ának felel meg. Az aciklovir gyengén kötődik a plazmafehérjékhez (9-33%), ezért a kötődés helyén nem várható gyógyszerkölcsönhatás. Az aciklovir megoszlási térfogata változó. A gyógyszer széles körben megtalálható a magzatvízben és a kamrai folyadékban. Áthalad a placenta membránján, és jelentős szintet ér el a vesékben, az agyban, a gerincvelőben, az izmokban, a lépben, a méhben, a hüvelyi nyákban, a tüdőben, a májban és a szívizomban.
A beadott dózis 10-15% -a a vizeletben található, mint 9-karboxi-metoxi-metil-guanin, az egyetlen fő metabolit. Amikor az aciklovir 1 órával 1 gramm probenecid után kerül beadásra, a terminális felezési idő 18% -kal, a plazmakoncentráció-görbe alatti terület pedig 40% -kal nő.
Az alapvegyület eliminációs felezési ideje 2,5-3,3 óra, és nagymértékben függ a vesefunkciótól. A gyógyszer többnyire változatlan formában ürül a vesén keresztül glomeruláris szűréssel és tubuláris szekrécióval. Újszülötteknél (0 és 3 hónapos kor között), akiket 10 mg/kg-mal kezeltek egyórás infúzióként 8 óránként, a terminális plazma felezési ideje 3,8 óra volt.
Az elimináció egyéb útjainál a plazma gyógyszerszint 60% -a kiválasztódik 6 órával a hemodialízis után. Az anyatejbe is kiválasztódik.
Speciális betegcsoportok
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az átlagos terminális felezési idő 19,5 óra volt. Az aciklovir átlagos felezési ideje hemodialízis alatt 5,7 óra volt. A dialízis során az aciklovir plazmaszintje körülbelül 60% -kal csökkent.
Idős betegeknél a teljes clearance az életkor előrehaladtával csökken, mivel a kreatinin clearance csökken, bár a terminális plazma felezési ideje csak kis mértékben változik.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Akut toxicitási vizsgálatok
Az egyszeri dózisú toxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy az aciklovir alacsony akut toxicitással rendelkezik, a beadás módjától függetlenül. Egerekben és patkányokban az LD50-szintek 10 g/kg-ot meghaladó orális gyógyszeradagolás után számoltak be. 20 g/kg. A gyógyszer intravénás beadása után megfigyelt LD50-szintek egerekben 405 mg/kg, patkányokban> 600 mg/kg voltak. Intraperitoneálisan adva az aciklovir LD-szintje 999-1,454 mg/kg volt egerekben és 1210-1,305 mg/kg patkányokban.
Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányokon 5 és 80 mg/kg/nap közötti dózisokkal három héten keresztül. A 20 mg/kg-nál nagyobb intravénás dózis obstruktív nephropathiát és vesekárosodást eredményezett. Ezt az állapotot az oldhatatlan kristályok képződésének és az alsó nefronban történő kicsapódásnak tulajdonítják. A kutyák azonban tolerálták az intravénás 25 mg/kg dózisokat naponta kétszer, és enyhe, reverzibilis toxicitást mutattak, amely a megnövekedett vízfogyasztásból és a vizeletürítésből, valamint a csökkent súlyból állt. Hasonló kristálylerakódási mechanizmus felelős ezekért az eredményekért. Nagyobb dózisok (pl. 50 és 100 mg/kg naponta kétszer) halálosak voltak, ugyanaz a kóros mechanizmus befolyásolja a csontvelőt, az emésztőrendszeri hámot és a nyirokszöveteket.
Krónikus toxicitási vizsgálatok
52 hetes vizsgálatot végeztek vadászkutyákon, 15, 45 és 150 mg/kg/nap aciklovir-dózissal, három egyszeri, egyenlő távolságra lévő orális dózisban. A vizsgálatot azonban egy hét után abbahagyták, és alacsonyabb dózisokkal folytatták a jelentett gyógyszer-intolerancia miatt. Bár a vizsgálat hátralévő 50 hetében nem észleltek toxikus hatást, a 60 mg/kg állatok körömvesztést és mancsfekélyt mutattak. Bár a köröm regenerációja és a fekély gyógyulása később következett be, ezt nagy dózisú toxikus hatásnak tekintették. Alacsonyabb aciklovir-dózissal kezelt állatoknál semmi hasonlót nem figyeltek meg. Egyéb szövetkárosodást és/vagy elváltozást nem észleltek.
Csak az ajánlott terápiás értékeket jelentősen meghaladó aciklovir-dózisok esetén jelentettek patkányokban és kutyákban többnyire reverzibilis káros hatásokat a spermatogenezishez, amelyek az általános toxicitással jártak. Egereken végzett kétgenerációs vizsgálatok nem mutatták ki, hogy az aciklovir befolyásolja a termékenységet.
Az aciklovir egér reprodukcióra gyakorolt lehetséges toxikus hatásait két egymást követő generációban értékelték. A hímek a párzást megelőzően 64 napon keresztül kaptak egyszeri, 50, 150 és 450 mg/kg dózist, míg a nők 15 nappal a párzást megelőzően ugyanazokat a dózisokat kapták, és a vemhesség és a laktáció alatt is folytatták. Figyeltük és rögzítettük a fogamzás mértékét, az implantáció hatékonyságát, az implantátumok számát és állapotát, valamint a magzat súlyát és fejlődését. A kölykök viselkedését laktációs és elválasztási időszakban is tanulmányozták. Megfigyelték a párzást és a szaporodási teljesítményt, valamint az ebből származó utódokat. Kárt nem jelentettek.
Patkányoknak és nyulaknak 6 mg/kg, 12,5 mg/kg és 25 mg/kg aciklovirot adtak be naponta kétszer szubkután injekció formájában a 6. és 15. nap között (patkányok) és a 18. napig (nyulak). Jelentős gyógyszerkoncentrációt találtak a magzati szövetekben, ami azt jelzi, hogy a gyógyszer képes átjutni a placenta gáton. Az anyai és magzati szövetek átfogó értékelése egyik fajban sem mutatott magzati toxicitást vagy teratogenitást. Azonban a vizsgálat módja ebben a vizsgálatban nem a szokásos terápiás beadási mód.
Az élesztőgének átalakulását nem figyelték meg a szokásos aciklovir-dózisokkal. A kromoszóma megzavarásáról beszámoltak a gyógyszer rendkívül nagy dózisainak in vitro beadása után, de in vivo mutagenitási tesztekben nem, a klinikai gyakorlatban alkalmazott dózisok alkalmazásával.
50, 150 és 450 mg/kg/nap aciklovir orális dózisokat adtak patkányoknak és mindkét nemű egereknek, amíg az egyes vizsgálati csoportokban 20% -os túlélési arányt nem sikerült elérni. Ennek megfelelően a kezelés 110–126 hétig tartott. A hosszú távú gyógyszeradagolás következtében egyik fajnál sem alakult ki daganat.