elemeket

absztrakt

Megvizsgáltuk az európaiak körében korábban validált két multilokuszos genetikai kockázati pontszám (GRS) afrikai egyének (AFR; n = 2089), latin (LAT; n = 4349) és kelet-ázsiai (EA; n = 4 804) klinikai hasznosságát. . ) az ősökről. A GERA csoport adatait használtuk fel (30-79 évesek, nők 68-73% -a). Két GRS-t használtunk 12, illetve 51 SNP-vel. Framingham Risk Score (FRS) a 10 éves CHD kockázat becsléséhez. A medián 8, 7 éves követés után 450 CHD incidensről számoltak be (95 AFR-ben, 316 LAT-ban és 39 EA). A fő összetevőket és a kockázati tényezőket kiigazító modellben a felsőfokú 3 vs. az 1. tercier GRS_12 1,86-hoz (95% CI, 1, 15–3, 01), 1,52-hez (95% CI, 1, 02–2, 25) és 1, 19-hez (95% CI, 0, 77–1, 83) a CHD fokozott kockázata az AFR, LAT és EA esetében. A GRS felvétele az FRS-t tartalmazó modellekbe nem növelte a C-statisztikákat, de nettó átminősítést eredményezett 10% AFR, 7% LAT és EA, valamint 13% AFR és EA, valamint 10% LAT átsorolást eredményezett. az FRS részhalmaz. Eredményeink alátámasztják a genetikai információk bevonásának hasznosságát az elsődleges megelőzés kockázatelemzésében az Egyesült Államok kisebbségi egységei körében.

A kardiovaszkuláris genomikai kutatások döntő többségét európai eredetű populációk körében végezték. Az afrikai, latin vagy ázsiai származású szervezetek ezért alulreprezentáltak ezen a területen 1. Nemrégiben publikáltunk egy tanulmányt, amely a Framingham Risk Score előrejelző képességének javulását mutatta négy koszorúér-genetikai kockázati pontszám felvétele után, az egyre növekvő számú egyedi nukleotid-polimorfizmus (SNP-k, konkrétan GRS_8, GRS_12, GRS_36 és GRS_51) alapján. előfordulása. betegség (CHD) az európai eredetű alanyok között a Genetikai Epidemiológiai Erőforrás Felnőttek Egészségében és Öregedésében (GERA) kohorszban 2. Ebben a tanulmányban kiterjesztettük a korábbi vizsgálatot a CHD GRS_12 és GRS_51 prediktív teljesítményének beszámolására az afrikai származású (AFR), a latin (LAT) és a kelet-ázsiai származású (EA) személyek körében a GERA csoportban. Mivel a GRS_8 eredményei hasonlóak voltak a GRS_12-hez, a GRS-36 eredményei pedig hasonlóak voltak a GRS_51-hez, a GRS_12 és a GRS_51-re összpontosítottunk.

mód

Tanulócsoport

genotipizálás

A genotipizálást a Kaliforniai Egyetem Humángenetikai Intézetében (San Francisco) végeztük az Affymetrix Axiom 4, 5 egyedi mezők felhasználásával. A közös és kevésbé elterjedt változatok széles körű lefedettségének maximalizálása érdekében az egész genomban négy specifikus mezőt javasoltak a nem spanyol fehér egyedek számára (EUR mező; 674, 516 SNP), kelet-ázsiai (EAS mező; 713, 008 SNP), afrikai ( AFR mező; 893 630 SNP)) és Latino (LAT mező; 817, 808 SNP). A genom széles területe kiváló minőségű, nagyon magas genotípus-hívásokat (átlagosan 99,7%) és SNP-reprodukálhatóságot (99,9%) biztosító 4, 5, 6. A genotípus imputálását mátrix alapon hajtottuk végre az IMPUTE2 v2.2.2 és 1k genomok felhasználásával (I. fázis integrált kiadás, 2012. március, X-kromoszóma frissítéssel 2012 augusztusában, kozmopolita referencia panel szingulettekkel), mint referencia panel 7 .

A genetikai variánsok kiválasztása és több lokuszkockázat pontszámának generálása

Statisztikai elemzések

az eredmény

Az etnikai csoportok főbb szocio-demográfiai és klinikai jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. Az afro-amerikai minta valamivel idősebb volt, mint a latin és a kelet-ázsiai minta. A latinok között nagyobb volt a nők aránya, mint a másik két etnikai csoport között. Az iskolai végzettség a legmagasabb a kelet-ázsiai, a legalacsonyabb a latinok között. A jelenlegi dohányzás az afroamerikaiaknál, a legkevésbé a kelet-ázsiaiaknál volt jellemző. Az alkohol-absztinencia gyakoribb volt a kelet-ázsiai lakosság körében, az alkoholfogyasztás pedig az afrikai amerikaiak körében. A cukorbetegség, az elhízás, a vérnyomáscsökkentő alkalmazás és az alacsony GFR előfordulása magasabb volt az afro-amerikaiaknál, mint a másik két etnikai csoportban. A becsült átlagos 10 éves Framingham kockázati pontszám afrikai amerikaiaknál 7%, a latinoknál és a kelet-ázsiaiaknál 6% volt. A szívinfarktus családi kórtörténetének önismerete a kelet-ázsiaiak 21 százalékától a latinok 25 százalékáig terjedt.

Asztal teljes méretben

Pearson korrelációja a GRS_12 és a GRS_51 között 0, 62 volt afrikai amerikaiaknál, 0,59 latin és kelet-ázsiaiaknál. Az összes GRS magasabb volt a CHD eseményben szenvedőknél, mint a CHD esemény nélküli személyeknél, de a GRS_12 és GRS_51 különbségeket mutat a CHD események és a nem események között statisztikailag szignifikáns módon csak a latinoknál (mindkettő p = 0,03) (1. ábra). Az átlagos GRS_12 szintén magasabb volt a CHD eseményeknél, mint a nem eseményeknél, amikor az összes kisebbségi csoport társult (p = 0,02).

súlyozott

A GRS_12 és GRS_51 megoszlási jellemzői három faji/etnikai csoportban. A CHD esetei piros színnel vannak feltüntetve.

Teljes méretű kép

A 8,7 (2,0) év átlagos (SD) nyomon követése után 450 CHD-eseményt dokumentáltak (95 afro-amerikaiaknál, 316 latin-amerikaiaknál és 39 Kelet-Ázsiában). Mindkét GRS esetében monoton összefüggések voltak a GRS tercier betegek és az életkorral korrigált CHD előfordulási arányok között az afrikai amerikaiak és a kelet-ázsiaiak között. Latinose-ban monoton összefüggést figyeltünk meg a GRS_51 és egy V alakú asszociációt a GRS_12 esetében (2. ábra).

Az életkorral korrigált CHD előfordulási arányok a GRS_12 és GRS_51 kvintilisek szerint. Az oszlopok a szokásos hibákat jelzik.

Teljes méretű kép

A Cox regressziós elemzések eredményeit az egyes kisebbségi csoportokban és az összes kombinált kisebbségi csoport metaanalízisében a 2. táblázatban mutatjuk be. A GRS_12 és GRS_51 összefüggésben állt a CHD előfordulásával latinul, csak a GRS_12 volt összefüggésben a CHD-vel afroamerikaiaknál. A GRS_51 a kelet-ázsiaiak CHD-jéhez kapcsolódott, figyelembe véve a GRS-terciliseket. Az erdei parcellák, amelyek összehasonlítják a GRS_12 és GRS_51 1 SD növekedésének hatását a kisebbségi etnikai csoportok és az európai alcsoport között, a 2. ábrán láthatók. 3 (az európai mintából származó adatok felvétele céljából megismételtünk egy korábban publikált elemzést, amely kiterjeszti a későbbi elemzést). 2016 végéig). A metaanalízis során nem volt heterogenitás a kisebbségi csoportok között, és mindkét GRS-hez hasonló hatású CHD-kockázat társult. Az összes egyéni kockázati tényező és a CHD előfordulásának független összefüggésének erősségét a 3. függelék tartalmazza.

Asztal teljes méretben

Erdei grafikon 1 SD GRS növekményhez az 1a modellben (csak PC-hez igazítva) és 1d (teljesen beállítva).

Teljes méretű kép

Asztal teljes méretben

Asztal teljes méretben

vita

51 autoszomális lókuszra dúsított GRS esetében csak abban a modellben figyeltünk meg független statisztikailag szignifikáns összefüggést, amely a felső és a legalacsonyabb tercier latint hasonlította össze a latin között. A genetikai sokféleséget (PC), a kockázati tényezőket és mindhárom kisebbségi csoport kombinációját kiigazító metaanalízis során a GRS_51 felső tercier környezetében lévő alanyok 43% -kal növelték a CHD kockázatát az alsó harmadfokúakkal összehasonlítva. A GRS_51 felvétele a Framingham Risk Score fölé 2% (afroamerikaiaknál) és 6% (kelet-ázsiai országokban) között átsorolást eredményezett a teljes kohorsz figyelembe vételével, és 0% (afroamerikaiaknál) és 9% között. (kelet-ázsiai országokban), ha csak egy részleges kockázati alcsoportot veszünk figyelembe. Az európai GERA-mintában a GRS_51 NRI-értéke 4% volt a teljes kohorszban és 7% volt a közepes kockázatú 2 alcsoportban .

A jelenlegi irányelvek nem hagyják jóvá a genetikai markerek beépítését az elsődleges prevenció kardiovaszkuláris kockázatának előrejelzésébe 40. Például az Európai Kardiológiai Társaság legújabb ajánlásai (III. Osztály, B. szintű ajánlás) 41 nem javasolják DNS-alapú tesztek alkalmazását a kardiovaszkuláris kockázat felmérésére. Az ajánlás mögött álló három érv a következő: 1) Mivel a GWAS-tanulmányokban az európai ősök körében azonosítottak variánsokat, előfordulhat, hogy ezek a változatok nem relevánsak más faji vagy etnikai háttérrel rendelkező egyének számára; 2) Nincs elégséges egyetértés abban, hogy mely genetikai variánsokat kell bevonni, és hogyan kell kiszámítani a genetikai kockázati pontszámokat; és 3) Kétségek merülnek fel a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzésének és a kardiovaszkuláris gondozásnak a genetikai variánsokkal történő javításával kapcsolatban.

A jelenlegi tanulmány új bizonyítékokat szolgáltat, amelyek az első érvvel foglalkoznak (vagyis hogy a GWAS-val dúsított európai származásban azonosított változatok relevánsak-e más faji és etnikai háttérrel rendelkező egyének számára is). Eredményeink megegyeznek a korábbi tanulmányokkal, amelyek azt mutatják, hogy a GWAS-ból az EA populációkban azonosított variánsok többsége a nem EA populációkra általánosít, bár e változatok jelentős része más, 42, 43, 44 etnikai csoportokban mutat különböző mértékű hatást. Ezek a különbségek összefüggésbe hozhatók a nem egyensúlyi kapcsolatok különböző mintázataival, a CHD genetikai hátterével és az etnikumok közötti változékonyságnak való kitettség környezeti tényezőivel. Az összefüggés hiánya a GRS_51 kockázata és a CHD kockázata között az afroamerikai betegeknél a hígító hatással magyarázható, amely magában foglalná a korábbi vizsgálatokban leírt változatok nagyobb számát, amelyek főleg ezt az etnikumot érintették 45, 46. Az ebben a populációban megfigyelt alacsony koszorúér-események miatt az ázsiaiaknál a GRS_12 és a CHD közötti kapcsolat hiányát óvatosan kell mérlegelni.

A harmadik érvvel (bizonytalanságok a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzésének és a kardiovaszkuláris ellátás javulásával kapcsolatban) adataink azt mutatják, hogy a GRS szerepeltetése a klasszikus kockázati egyenletekben a közepes kockázatúnak minősített populáció akár 10 százalékát is átsorolhatja. A közepes kockázatúnak minősített populáció "a kerítésen van", ami azt jelenti, hogy nem világos, hogy agresszív vagy konzervatív megközelítés indokolt-e. Ezekben az esetekben az átsorolt ​​betegek az agresszívebb kezelések jelöltjei lennének. Ezenkívül a GRS klinikai hasznosságának felmérése érdekében megbecsültük a kétlépcsős szűrés hatékonyságát az egylépéses szűréshez képest a kezeléshez szükséges alanyok számának arányában, hogy a közepes kockázati csoportba tartozó összes alany 1 CHD-kezelést elkerülhessen. Framingham. 1 CHD megelőzéséhez a kezeléshez szükséges alanyok száma azon alanyok között, akiket genetikai információk beépítésével átsoroltak a magas kockázatú csoportba. A GRS_12 esetében a hatékonyság összesen 2,9 volt, és az afrikaiak 1,4-től a latinoknál 3,3-ig terjedt. A GRS_51 esetében a hatásosság összességében 3,8 volt, és a kelet-ázsiai 1,6-tól a Latinosa-nál 3,8-ig terjedt. Az európai mintában a GRS_12 és a GRS_51 hatékonysága 1, 9 volt. 1, 6.

Összegzésként elemzésünk azt mutatja, hogy az európai őspopulációkban létrehozott GRS prediktív hozzáadott értéke más etnikai csoportokban is fennmarad, világosabb mind afrikai, mind latin-amerikai országokban, mint a kelet-ázsiai országokban. Ez az ősök közötti ok-okozati hatás valódi heterogenitását jelentheti, és azt jelenti, hogy a GRS optimalizálása az ázsiai populációk számára indokolt.

Milyen klinikai következményekkel járnak eredményeink? Egyetértünk az irányelvekkel, miszerint a rendelkezésre álló információk alapján nem ajánlott a DNS-alapú teszt univerzális alkalmazása a szív- és érrendszeri kockázat felmérésére. Eredményeink és felhalmozott bizonyítékaink azonban alátámasztják a GRS alkalmazását meghatározott populációkban, közepes kockázatúaknál, akiknek előnyös lehet az agresszívebb terápia.

Elektronikus kiegészítő anyag

Kiegészítő anyag

Hozzászólások

Megjegyzés beküldésével vállalja, hogy betartja Általános Szerződési Feltételeinket és közösségi irányelveinket. Ha ezt sértő cselekedetnek találja, amely nem felel meg feltételeinknek vagy irányelveinknek, kérjük, jelölje meg nem megfelelőnek.