AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Maviret 100 mg/40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden filmtabletta 100 mg glecaprevirt és 40 mg pibrentasvirot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag
Minden filmtabletta 7,48 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, 18,8 mm x 10,0 mm méretű, egyik oldalán "NXT" jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Maviret krónikus hepatitis C vírus (HCV) fertőzés kezelésére javallt felnőtteknél és napi 12-100 mg serdülőknél.
400 mg ciklosporin egyszeri adag
Ha a kombináció szükségesnek bizonyul, szoros klinikai monitorozás mellett megfontolható az alkalmazás, ha az előny meghaladja a kockázatot.
1 mg takrolimusz egyszeri adag
(A CYP3A4 és a P-gp gátlása)
A Maviret és a takrolimusz kombinációját óvatosan kell alkalmazni. A takrolimusz expozíció növekedése várható. Ezért ajánlott a takrolimusz szintjének monitorozása és a takrolimusz dózisának megfelelő módosítása.
↔ glekaprevir
↔ pibrentasvir
PROTON SZIVATTYÚ Gátlók
20 mg omeprazol naponta egyszer
(Növeli a gyomor pH-értékét)
Az adag módosítása nem szükséges.
40 mg omeprazol naponta egyszer
(Reggeli előtt 1 órával)
40 mg omeprazol naponta egyszer
(este étkezés nélkül)
V-vitamin antagonisták K
K-vitamin antagonisták
Az INR szoros monitorozása ajánlott minden K-vitamin antagonista esetében. Ennek oka a májfunkció változásai a Maviret-kezelés alatt.
DAA = közvetlen hatású vírusellenes szerek
a. A rifampicin hatása a glecaprevirre és a pibrentasvirra 24 órával az utolsó rifampicin adag után.
b. Az atazanavir és a ritonavir a glecaprevir és a pibrentasvir első adagjára hatással van.
c. HCV-vel kezelt májtranszplantált betegeknél, akik napi 100 mg medián dózisban kaptak ciklosporint, a glecaprevir expozíciója 2,4-szeresére nőtt azokhoz képest, akik nem kaptak ciklosporint.
További gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat végeztek a következő gyógyszerekkel, és ezek nem mutattak klinikailag releváns kölcsönhatásokat a Maviret-tel: abakavir, amlodipin, buprenorfin, koffein, dextrometorfán, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, metadon-tetronetonetonofon, midazon, alafenamid és tolbutamid.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A glecaprevir vagy a pibrentasvir terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek vagy csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok (terhesség alatt kevesebb mint 300 jelentést végeztek).
Glecaprevirrel vagy pibrentasvirral végzett patkányokon/egereken végzett vizsgálatok nem mutattak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében. A glecaprevir nyulaknál embrió-magzati veszteséggel járó anyai toxicitást figyeltek meg, ami kizárta a glecaprevir értékelését e faj klinikai expozíciójánál (lásd 5.3 pont). Óvintézkedésként a Maviret alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott.
Nem ismert, hogy a glecaprevir vagy a pibrentasvir kiválasztódik-e az anyatejbe. Az állatokon rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a glecaprevir és a pibrentasvir kiválasztódik a tejbe (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Nem zárható ki a szoptatott gyermek kockázata. Döntést kell hozni a szoptatás abbahagyásáról vagy a Maviret-terápia abbahagyásáról/tartózkodásáról, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a terápia előnyeit a nő számára.
Nincsenek adatok a glecaprevir és/vagy a pibrentasvir emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatkísérletek nem mutatták ki a glecaprevir vagy a pibrentasvir káros hatásait a termékenységre az ajánlott dózisnál nagyobb emberi expozíciónál (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Maviret nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
A Maviret biztonságosságának értékelése 8, 12 vagy 16 héten át kompenzált májbetegségben (cirrhosissal vagy anélkül) kezelt személyeknél a 2. és 3. fázisú vizsgálatokon alapult, amelyekben körülbelül 2300 alany értékelt. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (incidencia ≥ 10%) a fejfájás és a fáradtság voltak. A Maviret-tel kezelt személyek kevesebb mint 0,1% -ának voltak súlyos mellékhatásai (átmeneti ischaemiás roham). A Maviret-nal kezelt alanyok aránya, akik a mellékhatások miatt végleg abbahagyták a kezelést, 0,1% volt. A cirrhosisban szenvedő betegeknél a mellékhatások típusa és súlyossága általában összehasonlítható volt a cirrhosis nélküli betegeknél tapasztaltakkal.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A következő mellékhatásokat jelentették a Maviret-tel kezelt betegeknél. Az alábbiakban a mellékhatásokat szervrendszer és gyakoriság szerint soroljuk fel. A gyakoriságokat a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - 5x ULN). Túladagolás esetén a beteget ellenőrizni kell a toxicitás jeleinek és tüneteinek megjelenése tekintetében (lásd 4.8 pont). A megfelelő tüneti kezelést azonnal el kell kezdeni. A glecaprevir és a pibrentasvir nem távolítható el jelentősen hemodialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AP57 glecaprevir és pibrentasvir
A Maviret két pangenotípusos, közvetlen hatású vírusellenes szer, nevezetesen a glecaprevir (NS3/4A proteáz inhibitor) és a pibrentasvir (NS5A inhibitor) fix kombinációja, amely a HCV életciklusának több lépése ellen irányul.
A glekaprevir a HCV NS3/4A proteáz pangenotípusos inhibitora, amely elengedhetetlen a kódolt HCV poliprotein proteolitikus hasításához (az NS3, NS4A, NS4B, NS5A és NS5B fehérjék érett formájába), és elengedhetetlen a vírus replikációjához .
A pibrentasvir a HCV NS5A fehérje pangenotípusos inhibitora, amely elengedhetetlen a vírus RNS replikációjához és a virion aggregációjához. A pibrentasvir hatásmechanizmusát a sejttenyészet vírusellenes aktivitása és a gyógyszerrezisztencia feltérképezése alapján jellemezték.
A glecaprevir és a pibrentasvir EC50 értékeit teljes hosszúságú replikonokkal vagy NS3 vagy NS5A sejttenyésztési szekvenciákat kódoló kiméra replikonokkal szemben az 5. táblázat mutatja.
5. táblázat: A glecaprevir és a pibrentasvir aktivitása az 1-6 genotípusú HCV replikon sejtkultúrákkal szemben
HCV altípus
Glekaprevir EC50, nM
Pibrentasvir EC50, nM
NA = nem áll rendelkezésre
Az in vitro glecaprevir-aktivitást biokémiai vizsgálatban is tanulmányozták, hasonlóan alacsony IC50-értékekkel az összes genotípusnál.
A glecaprevir és a pibrentasvir EC50-értékeit a klinikai izolátumok NS3 vagy NS5A szekvenciáit kódoló kiméra replikonok ellen a 6. táblázat mutatja.
6. táblázat: A glecaprevir és a pibrentasvir aktivitása az 1-6 genotípusú HCV klinikai izolátumokból származó NS3 vagy NS5A tartalmú tranziens replikonokkal szemben
HCV altípus
Glekaprevir
Pibrentasvir
A klinikai izolátumok száma
Medián EC50, nM (tartomány)
A klinikai izolátumok száma
Medián EC50, nM (tartomány)
NA = nem áll rendelkezésre
Sejtkultúrában
A sejttenyészetben kiválasztott vagy az inhibitorosztály szempontjából fontos NS3 vagy NS5A aminosav-szubsztitúciókat fenotípusosan replikonokon jellemeztük.
Az NS3 36., 43., 54., 55., 56., 155., 166. vagy 170. pozíciójában lévő HCV proteáz inhibitorok osztálya szempontjából fontos szubsztitúciók nem befolyásolták a glecaprevir aktivitását. Az NS3 168. aminosavhelyzetében lévő szubsztitúciók nem voltak hatással a 2. genotípusra, míg a 168. pozícióban lévő egyes szubsztitúciók akár 55-szeresére csökkentették a glecaprevir iránti érzékenységet (1., 3., 4. genotípus), vagy 100-nál nagyobb mértékben csökkentették az érzékenységet (6. genotípus). ). Néhány szubsztitúció a 156. pozícióban több mint 100-szorosára csökkentette a glecaprevir (1–4. Genotípus) érzékenységét. A szubsztitúció a 80-as aminosav helyzetben nem csökkentette a glecaprevir iránti érzékenységet, kivéve a 3a genotípus Q80R-jét, amely 21-szer csökkentette a glecaprevir iránti érzékenységet.
Az NS5A inhibitor osztály szempontjából fontos külön szubsztitúciók az NS5A 24., 28., 30., 31., 58., 92. vagy 93. pozíciójában az 1–6. Genotípusok esetében nem befolyásolták a pibrentasvir aktivitását. Különösen a 3a, A30K vagy Y93H genotípus esetében nem voltak hatással a pibrentasvírus aktivitására. Az 1a és 3a genotípus szubsztitúciók egyes kombinációi (beleértve az A30K + Y93H-t a 3a genotípusban) kimutatták, hogy csökkentik a pibrentasvir iránti érzékenységet.
Klinikai vizsgálatokban
Peginterferonnal (pegINF), ribavirinnel (RBV) és/vagy sofosbuvirrel cirrhosisos vagy anélkül végzett kezelésekben még nem kezelt és előzetesen kezelt személyeken végzett vizsgálatok
A 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatokban 8, 12 vagy 16 héten át Maviret-tel kezelt, körülbelül 2300 alany közül huszonkettőnél virológiai kudarc volt (2-nél 1-es genotípusú fertőzés, 2-ben 2-es genotípusú fertőzés, 18-ban 3-as genotípusú fertőzés volt).
A virológiai kudarcot szenvedő két 1. genotípusú fertőzött személy közül az egyiknek NS15-ben volt A156V szubsztitúciója és NS5A-ban Q30R/L31M/H58D, egynek pedig NS5A-ban Q30R/H58D volt (az Y93N volt jelen a kiinduláskor és a kezelés után).
Az NS3 vagy NS5A kezelés során bekövetkezett szubsztitúciókat nem figyelték meg a két genotípusú 2 fertőzött alanyban (az M5 polimorfizmus az NS5A-ban a kiinduláskor és a kezelés után mindkét alanynál jelen volt).
A 3 genotípussal fertőzött és 8, 12 vagy 16 héten át Maviret-tel kezelt 18 alany közül, akik virológiai kudarcot tapasztaltak, 11 alanynak volt Y56H/N, Q80K/R, A156G vagy Q168L/R szubsztitúciója NS3-ban, amely a kezelés során jelentkezett. Az A166S vagy Q168R a kiinduláskor és a kezelés után 5 alanynál volt jelen. Az NS5A-ban a kezelés során bekövetkezett M28G, A30G/K, L31F, P58T vagy Y93H szubsztitúciókat 16 kezelés alatt észlelték NS5A-ban, és az A30K (n = 9) vagy Y93H (n = 5) jelen volt a kiindulási értéknél és a kezelésnél.
Vizsgálatok kompenzált cirrhosisban vagy anélkül, NS3/4A proteáz inhibitorokkal és/vagy NS5A inhibitorokkal kezelt betegeknél
A MAGELLAN-1 vizsgálatban 12 vagy 16 héten át Mavirettel kezelt 113 alany közül tíznek virológiai kudarca volt.
Az 1 genotípussal virológiai kudarccal fertőzött 10 egyed közül NS3-ban V36A/M, R155K/T, A156G/T/V vagy D168A/T szubsztitúciókat figyeltek meg 7 egyénnél. A 10-ből ötnél V36M, Y56H, R155K/T vagy D168A/E kombinációi voltak NS3-ban a kiinduláskor és a kezelés után. Az 1. genotípussal fertőzött virológiai kudarccal rendelkező összes alanynak egy vagy több NS5A szubsztitúciója volt L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deléció, H58C/D vagy Y93H. vizsgálat, M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D vagy Y93H további szubsztitúcióival NS5A-ban, amelyek a kezelés során 7 alanynál jelentkeztek a kudarc idején.
A kiindulási HCV aminosav polimorfizmusainak hatása a kezelésre adott válaszra
A korábban nem kezelt és a pegilált interferonnal, ribavirinnel és/vagy sofosbuvirrel korábban kezelt alanyok, akik Maviret-et kaptak a 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatokban, összesített elemzését végezték a kiindulási polimorfizmusok és a vizsgálat kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára. kudarc. Az NS3-ban a 155., 156. és 168. aminosav, valamint az NS5A 24., 28., 30., 31., 58., 92. és 93. aminosav-szekvenciájával kapcsolatos altípus-specifikus referenciaszekvenciával kapcsolatos korai vizsgálati polimorfizmusokat 15% -os kimutatási küszöbértékkel értékeltük a következő generációs szekvenálással. . A kiindulási polimorfizmusokat az NS3-ban 1,1% -ban észlelték (9/845); 0,8% (3/398); 1,6% (10/613); 1,2% (2/164); Az 1., 2., 3., 4., 5. és 6. genotípusú HCV fertőzésben szenvedő egyének 41,9% (13/31) és 2,9% (1/34). Az NS5A-ban a kiindulási polimorfizmusokat 26,8% -ban (225/841) detektálták; 79,8% (331/415); 22,1% (136/615); 49,7% (80/161); Az 1., 2., 3., 4., 5. és 6. genotípusú HCV-fertőzöttek 12,9% -a (4/31) és 54,1% -a (20/37%).
1., 2., 4., 5. és 6. genotípus: Az 1., 2., 4., 5. és 6. genotípus kiindulási polimorfizmusai nem befolyásolták a kezelés eredményét.
3. genotípus: Az ajánlott kezelést kapó alanyoknál (n = 309) az NS5A (beleértve az Y93H) vagy az NS3 kiindulási polimorfizmusai nem voltak szignifikáns hatással a kezelés kimenetelére. Az összes alany (15/15) Y93H-val és 75% (15/20) a kiindulási A30K-val NS5A-ban elérte az SVR12 értéket. A kiindulási A30K és Y93H általános prevalenciája 6,5%, illetve 4,9% volt. A kiindulási polimorfizmusok NS5A-ban történő értékelésének képessége korlátozott volt a kezelés előtt még nem szenvedő, cirrhosisos és korábban kezelt alanyoknál, az A30K (1,6%, 2/128) vagy az Y93H (3,9%, 5/128) alacsony prevalenciája miatt.
Az in vitro adatok arra utalnak, hogy az NS5A rezisztenciával társított szubsztitúciók többsége a 24., 28., 30., 31., 58., 92. vagy 93. aminosavhelyzetben, amelyek rezisztenciát mutatnak az ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir vagy velpatasvir ellen, továbbra is érzékenyek a pibrentasvirra. Az NS5A szubsztitúcióinak egyes kombinációi ezekben a pozíciókban a pibrentasvir iránti érzékenység csökkenését mutatták. A glekaprevir teljes mértékben aktív volt a rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciók ellen az NS5A-ban, míg a pibrentasvir teljesen aktív volt az NS3 rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciókkal szemben. A glecaprevir és a pibrentasvir is teljes mértékben aktív volt a nukleotid- és nem-nukleotid NS5B inhibitorokkal szembeni rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókkal szemben.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A 7. táblázat összefoglalja a Maviret-tel végzett klinikai vizsgálatokat HCV 1., 2., 3., 4., 5. vagy 6. genotípusú fertőzötteknél.
7. táblázat: Mavirettel végzett klinikai vizsgálatok 1., 2., 3., 4., 5. vagy 6. genotípusú HCV fertőzötteknél
Genotípus (GT)
Klinikai vizsgálat
A tanulmányterv összefoglalása
Cirrhosis nélküli TN és TE betegek