AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Wakix 4,5 mg filmtabletta
Wakix 18 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Wakix 4,5 mg filmtabletta
Minden tabletta 5 mg pitolizáns-hidrokloridot tartalmaz, ami 4,45 mg pitolizánsnak felel meg.
Wakix 18 mg filmtabletta
Minden tabletta 20 mg pitolizáns-hidrokloridot tartalmaz, ami 17,8 mg pitolizánsnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Wakix 4,5 mg filmtabletta
Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 3,7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán "5" jelzéssel.
Wakix 18 mg filmtabletta
Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 7,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „20” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Wakix felnőttek számára javallt kataplexiával vagy anélkül történő narkolepszia kezelésére (lásd még az 5.1 pontot).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A kezelést az alvászavarok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie.
A Wakix-ot a legalacsonyabb effektív dózisban kell alkalmazni, az egyes betegek válaszától és toleranciájától függően, felfelé titrálva, hogy ne lépje túl a 36 mg/nap dózist:
- 1. hét: kezdeti adag 9 mg (két 4,5 mg-os tabletta) naponta,
- 2. hét: az adag napi 18 mg-ra (egy 18 mg-os tabletta) növelhető, vagy napi 4,5 mg-ra (egy 4,5 mg-os tabletta) csökkenthető.,
- 3. hét: Az adag 36 mg-ra (két 18 mg-os tabletta) növelhető naponta.
Az adag bármikor csökkenthető (legfeljebb 4,5 mg/nap) vagy növelhető (legfeljebb 36 mg/nap) az orvos megítélése alapján, és.
A teljes napi adagot reggelenként egy adagban kell megadni.
Mivel a hosszú távú hatékonyságra vonatkozó adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont), az orvosnak rendszeresen értékelnie kell, hogy a kezelés még mindig hatékony-e.
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az idősek alkalmazásáról. Ezért az adagot a vese- és májfunkciójuknak megfelelően kell beállítani.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek maximális napi dózisa 18 mg legyen.
Májkárosodás
Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) a napi adag legfeljebb 18 mg-ra emelhető a kezelés megkezdése után két héttel (lásd 5.2 pont).
A Pitolisant ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztály) (lásd 4.3 pont).
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
A pitolisant biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekeknél nem igazolták. Nincs elérhető adat.
Magasabb (akár háromszor nagyobb) szisztémás expozíció figyelhető meg a gyenge CYP2D6 metabolizálóknál, mint a CYP2D6 intenzív metabolizálói. A dózisnövelésnek figyelembe kell vennie ezt a magasabb expozíciót a felfelé irányuló dózistitrálási sémában.
Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály).
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Pitolisant-t körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében mentális rendellenességek állnak fenn, például súlyos szorongás vagy súlyos depresszió, akiknél az öngyilkossági gondolatok vannak kitéve.
Máj- vagy vesekárosodás
Vesekárosodásban vagy mérsékelt májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) szenvedő betegeknél a Pitolisant-t körültekintően kell alkalmazni, és az adagolási rendet a 4.2 pontnak megfelelően kell beállítani.
Emésztőrendszeri rendellenességek
A pitolisant alkalmazása során gyomorpanaszokról számoltak be, ezért óvatosan kell alkalmazni gyomorsavval összefüggő gyomorpanaszokban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont), vagy ha gyomor irritáló anyagokkal, például kortikoszteroidokkal vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel együtt alkalmazzák.
A Pitolisant-t körültekintően kell alkalmazni súlyos elhízás vagy súlyos anorexia esetén (lásd 4.8 pont). Jelentős súlyváltozás esetén az orvosnak újra kell értékelnie a kezelést.
Szív- és szívbetegségek
Két, a QT-intervallumot vizsgáló vizsgálatban a pitolisant szupraterápiás dózisai (a terápiás dózis 3-6-szorosa, azaz 108-216 mg) a QTc-intervallum enyhe vagy közepes megnyúlását eredményezték (10-13 ms). A klinikai vizsgálatok során a pitolisant terápiás adagjainál nem azonosítottak specifikus szívvel kapcsolatos biztonsági jelet. Szívbetegségben szenvedő betegek, akiket más QT-megnyúlást okozó gyógyszerekkel vagy olyan gyógyszerekkel együtt kezelnek, amelyekről ismert, hogy növelik a repolarizációs rendellenességek kockázatát, vagy olyan betegek, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek jelentősen növelik a Cmax-értéket és a pitoliszáns AUC-értékét (lásd 4.5 pont). súlyos vesekárosodásban vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeket (lásd 4.4 pont) szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Állatmodellekben nagy dózisú görcsökről számoltak be (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban az epilepszia súlyosbodásáról számoltak be egy epilepsziában szenvedő betegnél. Óvatosan kell eljárni súlyos epilepsziában szenvedő betegeknél.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés után legalább 21 napig (a pitolisant/metabolitok felezési ideje alapján). A pitolisant csökkentheti a hormonális fogamzásgátlás hatékonyságát. Ezért, ha a beteg hormonális fogamzásgátlást alkalmaz, a hatékony fogamzásgátlás alternatív módszerét kell alkalmazni (lásd 4.5 és 4.6 pont).
Kerülni kell a pitolizáns és szűk terápiás tartományú CYP3A4 szubsztrátok kombinációját (lásd 4.5 pont).
A klinikai vizsgálatok során nem számoltak be rebound hatásról (a tünetek visszatéréséről a kezelés leállítása/abbahagyása után). A betegeket azonban a kezelés abbahagyása után ellenőrizni kell.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A triciklikus vagy tetraciklusos antidepresszánsok (pl. Imipramin, klomipramin, mirtazapin) ronthatják a pitolisant hatékonyságát, mivel antagonista hatást gyakorolnak a hisztamin H1 receptorra, és valószínűleg rontják a kezelés eredményeként az agyban kiválasztódó endogén hisztamin hatását.
A vér-agy gáton áthaladó antihisztaminok (H1 receptor antagonisták) (pl. Feniramin-hidrogén-maleát, klórfeniramin, difenidramin, prometazin, mepiramin) ronthatják a pitolisant hatásosságát.
QT-megnyújtó szerek vagy olyan anyagok, amelyekről ismert, hogy növelik a repolarizációs rendellenességek kockázatát
Pitolisszal kombinálva a beteget szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
A pitolisant anyagcserét befolyásoló gyógyszerek
A pitolisant és a rifampicin együttes adagolása több dózisban jelentősen csökkenti a pitolisant átlagos Cmax értékét körülbelül 39% -kal, AUC-arányát pedig körülbelül 50% -kal. Ezért körültekintően kell eljárni, amikor a pitolisant erős CYP3A4 induktorokkal (például rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin) adják együtt. Óvatosan kell eljárni az orbáncfű (Hypericum perforatum) és a pitolisant együttes alkalmazása esetén, annak erős CYP3A4-indukáló hatása miatt. Mindkét gyógyszer kombinációja esetén a beteget klinikailag figyelemmel kell kísérni és az adagot módosítani kell a kombinációs kezelés alatt és az induktoros kezelés befejezése után egy hétig.
A pitolisant és a probenecid kombinációja többadagos klinikai vizsgálatban körülbelül 34% -kal csökkenti a pitolisant AUC-jét.
A pitolizáns és paroxetin együttes alkalmazása jelentősen megnöveli a pitolisant átlagos Cmax értékét, körülbelül 47% -kal, az AUC0-72h arányát pedig körülbelül 105% -kal. Óvatosan kell eljárni a pitolisant expozíció kétszeres növekedése miatt, ha CYP2D6 inhibitorokkal (például paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinacalcet) együtt alkalmazzák. A kombinált terápia során fontolóra lehet venni az adag módosítását.
Olyan gyógyszerek, amelyek anyagcseréjét befolyásolhatja a pitolisant
- CYP3A4 és CYP2B6 szubsztrátok
In vitro adatok alapján a pitolisant és fő metabolitjai terápiás koncentrációban indukálhatják a CYP3A4 és a CYP2B6-ot, extrapolációval pedig a CYP2C, UGT és P-gp-t. Az interakció mértékéről nincsenek klinikai adatok. Ezért kerülni kell a pitolisant és szűk terápiás tartományú CYP3A4 szubsztrátok kombinációját (pl. Immunszuppresszánsokkal, docetaxellel, kináz inhibitorokkal, ciszapriddal, pimoziddal, halofantrinnal) (lásd 4.4 pont). Egyéb CYP3A4 és CYP2B6 szubsztrátok (pl. Efavirenz, bupropion), a CYP2C (pl. Repaglinid, fenitoin, warfarin), P-gp (pl. Dabigatran, digoxin) és UGT (pl. Morfin, paracetamol, irinotekán) körültekintéssel járnak el, és hatékonyságukat meg kell változtatni. klinikailag ellenőrizni.
Kerülni kell az orális fogamzásgátló és a pitolisant kombinációját, és egy másik megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.
A pitolizáns 1,33 vykazujeM mennyiségében az OCT1 (az 1. szerves kationok transzporterei) gátlása 50% -nál magasabb, míg a pitolizáns extrapolált IC50-értéke 0,795 µM.
Annak ellenére, hogy ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem állapították meg, körültekintéssel kell eljárni, amikor pitolisantot OCT1 szubsztráttal (például metforminnal (biguanidokkal)) adnak be (lásd 5.2 pont).
A pitolizáns és modafinil vagy nátrium-oxibát kombinációját, mint a narkolepszia hagyományos kezelését, egészséges önkéntesekben értékelték terápiás dózisokban. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásokat modafinillel vagy nátrium-oxibáttal.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés után legalább 21 napig (a pitolisant/metabolitok felezési ideje alapján). A pitolizáns/metabolitok csökkenthetik a hormonális fogamzásgátlás hatékonyságát. Ezért, ha egy nő hormonális fogamzásgátlást alkalmaz, a hatékony fogamzásgátlás alternatív módszerét kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a pitolisant terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak be, beleértve a teratogenitást is. Kimutatták, hogy a pitolisant/metabolitok átjutnak a patkányok placentáján (lásd 5.3 pont).
A pitolisant nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a pitolisant/metabolitok kiválasztódnak a tejbe. A pitolisant-kezelés alatt ezért a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Egy állatkísérlet kimutatta a spermiumparaméterekre gyakorolt hatást, anélkül, hogy jelentős hatással lett volna a hím reproduktív teljesítményére, és hogy a kezelt nőknél az élő magzatok százalékos aránya nem csökkent (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Pitolisant kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A kóros szintű aluszékonyságú, pitolisztot szedő betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ébrenléti szintjük nem normalizálódhat. A túlzott nappali álmossággal rendelkező betegeket, beleértve a pitolisant szedőket is, gyakran meg kell vizsgálni az aluszékonyság szintjén, és adott esetben tanácsot kell adniuk arra, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne végezzenek más potenciálisan veszélyes tevékenységeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
A pitoliszánssal kapcsolatban jelentett leggyakoribb mellékhatások az álmatlanság (8,4%), fejfájás (7,7%), hányinger (4,8%), szorongás (2,1%), ingerlékenység (1,8%), szédülés (1,4%), depresszió (1,3%) ), remegés (1,2%), alvászavarok (1,1%), fáradtság (1,1%), hányás (1,0%), vertigo (1,0%), dyspepsia (1,0%), súlygyarapodás (0,9%), felső hasi fájdalom ( 0,9%). A legsúlyosabb mellékhatások a rendellenes fogyás (0,09%) és a vetélés (0,09%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban felsoroljuk a pitolisant alkalmazásakor jelentett mellékhatásokat, amelyek klinikai vizsgálatokban több mint 1094 narkolepsziás és egyéb javallattal rendelkező beteget érintenek, a MedDRA által preferált kifejezésekként szervrendszer és gyakoriság szerint. A gyakoriságokat a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-90%), és a vörösvértestek és a plazma hozzávetőlegesen egyenlő eloszlású.
A pitolisant anyagcserét emberben teljes mértékben jellemzik. A fő nem konjugált metabolitok a különböző helyeken hidroxilezett származékok és a pitolizáns hasított formái, amelyek a vizeletben és a szérumban található karbonsav formájában inaktív fő metabolitot eredményeznek. A CYP3A4 és a CYP2D6 citokrómok hatására alakulnak ki. Számos konjugált metabolitot azonosítottak, a pitolizáns savas metabolitjának két fő (inaktív) glicin konjugátumával és a monohidroxilezett deszatírozatlan pitolizáns keton metabolitjának glükuronidjával.
A máj mikroszómáin a pitolisant és fő metabolitjai nem gátolják jelentősen a citokrómok CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 és CYP3A4 hatását, valamint az uridin-difoszfát-glükuronozil transzferáz izoformái UGT1 UGT1 UGT1 magasabb, mint az elért UGT1 a terápiás dózisban. A pitolisant egy mérsékelt hatású CYP2D6 inhibitor (IC50 = 2,6 µM).
A pitolizáns in vitro indukálja a CYP3A4, a CYP1A2 és a CYP2B6 hatását. Klinikailag jelentős kölcsönhatások várhatók a CYP3A4 és CYP2B6 szubsztrátokkal, és extrapoláció várható az UGT, CYP2C és P-gp szubsztrátokra (lásd 4.5 pont).
In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pitolizáns nem szubsztrátja és nem gátlója az emberi P-glikoproteineknek vagy az emlőrák rezisztenciájáért felelős fehérjének (BCRP). A pitolizáns nem szubsztrátja az OATP1B1-nek, az OATP1B3-nak. A pitolizáns nem szignifikáns inhibitora az OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 vagy MATE2K koncentrációnak. Az 1,32 µM pitolisant 50% -nál nagyobb mértékben gátolja az OCT1-et (1. szerves kationtranszporter), a pitoliszáns extrapolált IC50-értéke 0,795 µM (lásd 4.5. Szakasz).
A pitolisant plazma felezési ideje 10-12 óra. Ismételt adagolás után az egyensúlyi állapot, amikor a szérumszint megközelítőleg 100% -ra emelkedik, 5-6 napos alkalmazás után érhető el. Az egyének közötti változékonyság viszonylag magas, néhány önkéntes olyan profilt talál, amely távolról magas értékekkel rendelkezik (nincs toleranciaprobléma).
Az elimináció elsősorban a vizeletben történik (kb. 63%) az inaktív nem konjugált metabolit (BP2.951) és a glicinnel konjugált metabolit révén. Az adag 25% -a a kilélegzett levegőben és kis részében ürül (Kapcsolat Használati feltételek Súgó Visszajelzés Adatvédelmi sütik