AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
ZALTRAP 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 25 mg afliberceptet tartalmaz *.
Minden 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 100 mg afliberceptet tartalmaz. Minden 8 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 200 mg afliberceptet tartalmaz.
* Az afliberceptet rekombináns DNS technológiával állítják elő a kínai hörcsög petefészek (CHO) K-1 emlős sejt expressziós rendszerében.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Infúziós koncentrátum (steril koncentrátum).
A koncentrátum tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A ZALTRAP irinotekán/5-fluorouracil/folinsav kemoterápiával (FOLFIRI) kombinálva metasztatikus vastagbélrákban (MCRC) szenvedő felnőtt betegeknél javallt, akik rezisztensek vagy progresszívek egy oxaliplatint tartalmazó kezelésre.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A ZALTRAP-ot csak olyan orvos felügyelete alatt szabad beadni, aki rendelkezik tapasztalattal az antineoplasztikus kezelésben.
A ZALTRAP ajánlott adagja 4 mg/testtömeg-kg, intravénás infúzió formájában adva 1 órán át, majd FOLFIRI. Ez a kezelés egy kezelési ciklust jelent.
Az előírt FOLFIRI-séma tartalmaz 180 mg/m2 irinotekánt intravénás infúzióban 90 perc alatt, és folinsavat (DL racém keverék) 400 mg/m2 intravénás infúzióban, 2 órán keresztül, ugyanazon az időben az 1. napon, az Y-vonal használatával. Ezt követően intravénás bolus 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² dózisban, majd 5-FU 2400 mg/m kontinu folytonos intravénás infúzióként 46 órán keresztül. A kezelési ciklust 2 hetente megismételjük.
A ZALTRAP-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás meg nem jelenik.
A ZALTRAP-ot a következő esetekben kell abbahagyni (lásd 4.4 pont):
· Gasztrointesztinális (GI) perforáció
· Magas vérnyomás, amelyet nem lehet megfelelően szabályozni antihipertenzív terápiával, vagy hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
· Artériás thromboemboliás esemény (ATE)
· 4. fokú vénás thromboemboliás esemény (beleértve a tüdőembóliát)
· Nephroticus szindróma vagy thromboticus mikroangiopathia (TMA)
· Súlyos allergiás reakciók (beleértve a hörgőgörcsöt, a légszomjat, az angioödémát és az anafilaxiát) (lásd 4.3 és 4.4 pont)
· Sérült sebgyógyulás, amely orvosi beavatkozást igényel
· Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (más néven reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS))
A ZALTRAP-ot a tervezett műtét előtt legalább 4 hétig átmenetileg fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
ZALTRAP/FOLFIRI A kezelés elhalasztása vagy az adag módosítása
Neutropenia vagy thrombocytopenia (lásd 4.4 és 4.8 pont)
A ZALTRAP/FOLFIRI alkalmazását addig kell késleltetni, amíg a neutrofilszám eléri a 1,5 x 109/l értéket, vagy a trombocita szám eléri a 75 x 109/l értéket.
Lázas neutropenia vagy neutropeniás szepszis
Az irinotekán adagját a következő ciklusokban 15-20% -kal kell csökkenteni.
Kiújulás esetén az 5-FU bolus és infúziós dózisait szintén 20% -kal kell csökkenteni a következő ciklusokban.
Az irinotekán és az 5-FU dózisának csökkentését követő kiújulás esetén fontolóra lehet venni a ZALTRAP dózisának 2 mg/kg-ra történő csökkentését.
Fontolóra vehető a granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazása.
Enyhe vagy közepesen súlyos allergiás reakciók a ZALTRAP-ra (beleértve a bőrpírt, kiütést, csalánkiütést és viszketést) (lásd 4.4 pont)
Ha a reakció nem csillapodik, az infúziót ideiglenesen le kell állítani. Klinikailag javallott esetekben kortikoszteroidokkal és/vagy antihisztaminokkal történő kezelés alkalmazható.
Kortikoszteroidokkal és/vagy antihisztaminokkal végzett megelőző kezelést fontolóra lehet venni a következő ciklusokban.
Súlyos allergiás reakciók (beleértve a hörgőgörcsöt, a légszomjat, az angioödémát és az anafilaxiát) (lásd 4.3 és 4.4 pont)
A ZALTRAP/FOLFIRI alkalmazását fel kell függeszteni, és megfelelő terápiát kell kezdeni.
ZALTRAP A kezelés elhalasztása vagy az adag módosítása
Magas vérnyomás (lásd 4.4 pont)
A ZALTRAP-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni mindaddig, amíg a magas vérnyomás kontrollálódik.
Ha orvosilag szignifikáns vagy súlyos hipertónia az optimális kezelés ellenére is fennáll, a ZALTRAP-kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a magas vérnyomás kontrollálódik, és az adagot a következő ciklusokban 2 mg/kg-ra kell csökkenteni.
Proteinuria (lásd 4.4 pont)
A ZALTRAP-kezelést ideiglenesen el kell hagyni, ha a proteinuria 24 órán belül eléri a ≥2 grammot, és folytatódik a proteinuria 1 csökkenésével vagy a protein/kreatinin arány (PCR)> 100 mg/mmol alkalmazásával, és 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesnie.
Az aflibercept-kezelést abba kell hagyni, ha a proteinuria 24 órán belül eléri a ≥2 grammot, és a proteinuria csökkenésével 10% -kal magasabb dehidratáció (minden súlyossági fok) esetén folytatódik (lásd 4.4 pont).
Mint minden fehérje esetében, a ZALTRAP-nál is fennáll az immunogenitás lehetősége.
Összességében az összes klinikai onkológiai vizsgálatban az alacsony titeres reakciók hasonló gyakoriságát figyelték meg a kiindulási értéket követően a gyógyszerellenes antitest (ADA) tesztben, mint a placebóval kezelt betegeknél (3,3%), valamint a ZALTRAP-nal kezelt betegeknél. (3,8%). Az aflibercepthez képest magas antitest-titert egyetlen betegnél sem sikerült kimutatni. A semlegesítő antitest tesztben az eredmény pozitív volt ZALTRAP-nal kezelt 17 betegnél (1,6%) és 2, placebóval kezelt betegnél (0,2%). Az MCRC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kísérleti vizsgálatban a pozitív válaszok nagyobb gyakoriságát figyelték meg az antitest-kontra gyógyszer tesztben (ADA) a placebóval/FOLFIRI-vel kezelt betegeknél [18/526 (3,4%)], mint a ZALTRAP/FOLFIRI-vel kezelt betegeknél. [8/521 (1,5%)]. Az MCRC kísérleti vizsgálatban a semlegesítő antitest teszt pozitív eredményei szintén magasabbak voltak a placebo/FOLFIRI-vel kezelt betegeknél [2/526 (0,38%)], mint a ZALTRAP/FOLFIRI-vel kezelt betegeknél [1/521 (0,19%)]. Immunogenitási teszt pozitív betegeknél nem figyeltek meg az aflibercept farmakokinetikai profiljára gyakorolt hatást.
Az ADA meghatározás hasonló eredményei miatt placebóval kezelt betegeknél, ill. A ZALTRAP, a ZALTRAP valódi immunogenitását valószínűleg túlértékelik ezek a tesztek.
Az immunogenitási adatok nagymértékben függnek a vizsgálat érzékenységétől és specifitásától. Ezenkívül az antitest-pozitivitás megfigyelt előfordulását egy adott vizsgálatban számos tényező befolyásolhatja, beleértve a minta kezelését, a mintavétel időzítését, az egyidejű kezelést és az alapbetegséget.
A ZALTRAP-hoz viszonyított antitestek és az egyéb termékekhez viszonyított antitestek mennyiségének összehasonlítása ezen okokból félrevezető lehet.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakemberek kötelesek jelenteni a feltételezett mellékhatásokat az V. mellékletben meghatározott nemzeti jelentési rendszeren keresztül.
4.9 Túladagolás
Nincs információ az aflibercept biztonságosságáról kéthetente 7 mg/kg vagy három hetente egyszer 9 mg/kg-ot meghaladó dózisban. Ezen dózisoknál a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak a terápiás dózisokéval.
A ZALTRAP túladagolásának nincs specifikus ellenszere. A túladagolás eseteit megfelelő támogató intézkedésekkel kell kezelni, különösen a magas vérnyomás és a proteinuria monitorozására és kezelésére. A beteg szoros felügyelet alatt maradhat, és a mellékhatások előfordulását figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX44 Hatásmechanizmus
Az A és B vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF-A, VEGF-B) és a placenta növekedési faktor (PlGF) a VEGF angiogén faktorok családjába tartoznak, amelyek hatásos mitogén és kemotaktikus tényezőként, valamint az endothel sejtek érpermeabilitási tényezőként működnek. A VEGF-A két receptor tirozin kinázon keresztül hat - a VEGFR-1 és a VEGFR-2, amelyek az endothel sejtek felszínén vannak jelen. A PlGF és a VEGF-B csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukociták felszínén is jelen van. Ezeknek a receptoroknak a VEGF-A általi túlaktiválása kóros neovaszkularizációhoz és túlzott vaszkuláris permeabilitáshoz vezethet. A PlGF a patológiás neovaszkularizációval és a gyulladásos sejtek átvitelével is társul a tumorba.
Az aflibercept, amelyet a tudományos szakirodalomban VEGF TRAP-nak is neveznek, egy rekombináns fúziós fehérje, amely egy VEGF-kötő részből áll, amelyet az emberi VEGF-receptorok 1 és 2 extracelluláris doménjei alkotnak az emberi IgG1 Fc-részéhez fuzionálva. Az afliberceptet rekombináns DNS-technológiával állítják elő a kínai hörcsög petefészek (CHO) K-1 emlős sejt expressziós rendszerében. Az Aflibercept egy dimer glikoprotein, amelynek molekulatömege 97 kilodalton (kDa); a glikozilezés növeli a teljes molekulatömeget 15% -kal, 115 kDa-ra.
Az Aflibercept oldható csalagreceptorként működik, amely nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A-hoz, mint a természetes receptorok, csakúgy, mint a rokon PlGF és VEGF-B ligandumok. Az Aflibercept ligandcsapdaként működik, megakadályozva ezzel az endogén ligandumok kötődését rokon receptoraikhoz, ezzel blokkolva a receptor által közvetített jelátviteli utakat.
Az Aflibercept blokkolja a VEGF receptorok aktiválódását és az endothel sejtek szaporodását, ezáltal gátolja az új erek növekedését, amelyek oxigénnel és tápanyaggal látják el a daganatot.
Az aflibercept kötődik a humán VEGF-A-hoz (egyensúlyi disszociációs állandó KD = 0,5 pM a VEGF-A165 és 0,36 pM a VEGF-A121 esetében), az emberi PlGF-hez (KD = 39 pM a PlGF-2 esetében) és a humán VEGF-B-hez (KD = 1,92 pM) stabil inert komplexet képez, amelynek nincs kimutatható biológiai aktivitása.
Az aflibercept egereknek tumor xenografttal vagy allografttal történő beadása gátolta a különböző típusú tumorok növekedését.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A ZALTRAP hatékonyságát és biztonságosságát randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték metasztatikus vastagbélrákos betegeknél, akiket kezdetben oxaliplatin-alapú kezeléssel kezeltek előzetes bevacizumab-terápiával vagy anélkül.
Összesen 1226 beteget randomizáltak (1: 1), akik vagy ZALTRAP-ot (N = 612; 4 mg/kg 1 órás intravénás infúzióként kaptak az 1. napon), vagy placebót (N = 614) kaptak 5-fluorouracillal kombinálva. plusz irinotekán [FOLFIRI: irinotekán 180 mg/m2 intravénás infúzióval 90 perc alatt és folinsav (DL racém keverék) 400 mg/m2 intravénás infúzióval 2 órán keresztül ugyanabban az időben az 1. napon Y-vonal, majd Y -vonalas intravénás 5-FU bolus 400 mg/m² dózisban, majd 5-FU 2400 mg/m² folyamatos intravénás infúzióként 46 órán keresztül]. A kezelési ciklust kéthetente megismételtük mindkét csoportban. A betegeket a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig kezelték. Az elsődleges hatékonysági végpont a teljes túlélés volt. A kezelési csoportokba történő besorolást az ECOG kritériumok (0 vs. 1 vs. 2) és a korábbi bevacizumab-kezelés (igen vagy nem) szerint a teljesítményállapot-paraméterek szerint osztályoztuk.
A kezelési csoportokban a demográfiai paraméterek megfelelően kiegyensúlyozottak voltak (életkor, faj, ECOG teljesítményállapot és korábbi bevacizumab-kezelés). A vizsgálatba randomizált 1226 beteg közül a medián életkor 61 év volt; Férfiak 58,6% -a volt; A beiratkozottak 97,8% -ának ECOG-teljesítményállapota (ECOG PS) 0 vagy 1 volt, és 2,2% -uké volt az ECOG kiindulási teljesítményállapota 2. Az 1226 randomizált beteg közül a placebo/FOLFIRI-kezeléssel kezelt betegek 89,4% -a és 90,2 A korábban ZALTRAP/FOLFIRI-vel metasztatikus/előrehaladott betegség miatt kombinált oxaliplatin-terápiával kezelt betegek% -a. A betegek körülbelül 10% -át (a placebo/FOLFIRI-vel kezelt betegek 10,4% -át és a ZALTRAP/FOLFIRI-vel kezelt betegek 9,8% -át) először oxaliplatin-alapú adjuváns kemoterápiával kezelték, és az adjuváns kemoterápia befejezése után 6 hónapon belül vagy 6 hónapon belül progressziót mutatott. Az oxaliplatin-alapú sémákat bevacizumabbal kombinálva adták 373 betegnél (30,4%).
A ZALTRAP/FOLFIRI kezelés általános hatékonysági eredményeit a placebo/FOLFIRI sémához képest az 1. ábra és a 2. táblázat foglalja össze.
1. ábra - Teljes túlélés (hónapokban) - Kaplan-Meier görbék kezelési csoportok szerint - ITT populáció
2. táblázat - Fő hatékonysági végpontok és - ITT populáció
Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI (N = 614) (N = 612)