AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 2,5 mg szaxagliptint (hidroklorid formájában) és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Halványsárga vagy halványsárga, mindkét oldalán domború, ovális, filmtabletta, egyik oldalán kék színű, „2,5/1000”, másikon „4247” jelzéssel.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Comboglyze az étrend és a fizikai aktivitás kiegészítő terápiájaként jelzi a glikémiás kontroll javulását 18 éves és idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél a betegség önmagában a metformin maximálisan tolerálható dózisával nem szabályozható megfelelően. a szaxagliptin és a metformin már kezelt kombinációja külön tablettákként.
A Comboglyze inzulinnal (azaz hármas kombinált terápiával) kombinációban is alkalmazható az étrend és a testmozgás kiegészítéseként a glikémiás kontroll javítása érdekében 18 éves vagy annál idősebb felnőtt betegeknél, 2-es típusú cukorbetegségben, ahol önmagában az inzulin és a metformin nem nyújt megfelelő glikémiás kontroll.
A kombinált dialízist szulfonilureával (azaz hármas kombinált terápiával) kombinálva is jelzik, mint étrendet és testmozgást a glikémiás kontroll javítása érdekében, 18 éves vagy annál idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegeknél, ahol mindkét metformin maximálisan tolerálható dózisa
és a szulfonilureák nem biztosítják a megfelelő glikémiás kontrollt.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
Adagolás
Olyan betegeknél, akiknél a metformin monoterápia maximálisan tolerálható adagja nem megfelelő kontroll alatt áll A betegeknek, akiknél a metformin önmagában nem megfelelő kontroll alatt áll, Komboglyze-adagot kell kapnia, amely megegyezik a napi 5 mg szaxagliptin napi dózisával, osztva két napi 2,5 mg-os adagra, és a már beadott metformin adagra.
Azoknál a betegeknél, akik a kezelést csak a szaxagliptin és a metformin tabletta helyett váltják
A különálló szaxagliptin- és metformin-tablettát váltó betegeknek ugyanazokat a szaxagliptin- és metformin-dózisokat kell kapniuk, mint korábban.
Olyan betegeknél, akiknél a kettős inzulin- és metformin-terápia nem megfelelő, vagy ha kontrollált hármas kombinált inzulint és metformint, valamint szaxagliptin-tablettákat külön tablettákként kezeltek
A Komboglyze adagjának napi kétszer 2,5 mg szaxagliptint (napi 5 mg összadag) és a korábban bevitthez hasonló metformin adagot kell adnia. Ha a Komboglyze-t inzulinnal kombinálják, alacsonyabb inzulinadagra lehet szükség a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).
Kettős szulfonilurea- és metformin-terápiával nem kielégítően kontrollált betegeknél, vagy olyan betegeknél, akik áttérnek a hármas kombinált szaxagliptin, metformin és szulfonilurea tablettákról külön tablettákként
A Komboglyze adagjának napi kétszer 2,5 mg szaxagliptint (napi 5 mg teljes adag) és a korábban beadotthoz hasonló metformin adagot kell biztosítania. Ha a Komboglyze-t szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú szulfonilkarbamidra lehet szükség (lásd 4.4 pont).
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A Comboglyze nem alkalmazható közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A Comboglyze nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Idős betegek (≥ 65 év)
A metformin és a szaxagliptin a vesén keresztül választódik ki, ezért óvatosan kell eljárni, amikor idős betegeknél alkalmazzák a Komboglyze-t. A metforminnal összefüggő tejsavas acidózis megelőzése érdekében ellenőrizni kell a vesefunkciót, különösen időseknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). A szaxagliptinnel kapcsolatos tapasztalatok 75 éves vagy annál idősebb betegeknél nagyon korlátozottak, és körültekintően kell eljárni e betegcsoport kezelésében (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Komboglyze biztonságossága és hatékonysága gyermekeknél és serdülőknél születéstől 50 és ≤ 80 ml/perc között, közepesen súlyos (≥ 30 és ≤ 50 ml/perc) vagy súlyos (19-30 ml/perc) vesekárosodás volt ezekben az esetekben, A szaxagliptin expozíció 1,2-, 1,4- és 2,1-szerese volt, és az expozíció
A BMS-510849 1,7-, 2,9- és 4,5-szer nagyobb volt, mint a normál vesefunkciójú (> 80 ml/perc) betegeknél megfigyelt expozíció.
Májkárosodás
Enyhe (Child-Pugh A osztály), közepes (Child-Pugh B osztály) vagy súlyos (Child-Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő alanyokban a szaxagliptin expozíció 1,1, 1,4 és 1,8-szorosa volt magasabb, és a BMS-510849 expozíció 22%, 7% és 33% -kal alacsonyabb volt, mint az egészséges egyéneknél.
Idős betegek (≥ 65 év)
Idős betegeknél (65-80 év) a szaxagliptin AUC értéke körülbelül 60% -kal volt magasabb, mint a fiatal betegeknél (18-40 év). Ez a különbség nem tekinthető klinikailag relevánsnak, ezért a Komboglyze dózisának módosítása önmagában a beteg életkora alapján nem szükséges.
Metformin
Abszorpció
A metformin orális beadása után a tmax 2,5 óra alatt eléri. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosulása egészséges egyéneknél körülbelül 50-60%. A székletben kimutatott felszívatlan frakció orális beadás után 20-30% volt.
A metformin felszívódása telített és nem teljes orális beadás után. A metformin felszívódásának farmakokinetikája várhatóan nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rendek mellett az egyensúlyi állapot plazmakoncentrációja 24–48 órán belül eléri, és általában kevesebb, mint 1 μg/ml. Kontrollált klinikai vizsgálatokban a maximális metformin plazmaszint (Cmax) még a maximális dózisoknál sem haladta meg a 4 μg/ml-t.
Kölcsönhatás étellel
Az étel csökkenti a metformin felszívódásának sebességét és kissé lelassítja azt. 850 mg adagolását követően 40% -kal alacsonyabb csúcs plazmakoncentrációt, 25% -kal csökkenő AUC-t és 35 perces növekedést figyeltek meg a csúcs plazmakoncentrációig. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
terjesztés
A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin eloszlik az eritrocitákban. A legmagasabb vérszint alacsonyabb, mint a maximális plazmaszint, és körülbelül ugyanabban az időben éri el. Az eritrociták nagy valószínűséggel másodlagos eloszlási teret képviselnek. Az átlagos Vd megoszlási térfogat 63-276 l között mozgott.
Biotranszformáció
A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem azonosítottak metabolitokat.
Megszüntetés
A metformin renális clearance-e> 400 ml/perc, ami azt jelzi, hogy a metformin glomeruláris szűréssel és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Szájon át történő beadás után a látszólagos terminális eliminációs felezési idő körülbelül 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renalis clearance a kreatinin-clearance arányában csökken, ezért az eliminációs felezési idő meghosszabbodik, ami a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezet.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Szaxagliptin és metformin együttadása
A szaxagliptin és a metformin kombinációját három hónap alatt hajtották végre kutyákon, valamint patkányokon és nyulakon az embriofoetalis fejlődés monitorozása céljából.
A szaxagliptin és a metformin egyidejű alkalmazása vemhes nőstény patkányoknak és nyulaknak az organogenezis során nem mutatott embrionális letalitást vagy teratogenitást ezeknél a fajoknál olyan dózisokban, amelyek elérik a szisztémás expozíciót (AUC) a maximális ajánlott emberi dózisok 100-szorosáig és tízszereséig (RHD; 5 mg) szaxagliptin 2000 mg metformin) patkányokban, 249 és 1,1-szerese az RHD-nek nyulaknál. Patkányokban a fejlődési toxicitás enyhébb foka a késleltetett csontosodás ("hullámos bordák") gyakoribb előfordulására korlátozódott; A terhességgel összefüggő toxicitás 5% és 6% közötti súlyvesztésre korlátozódott a 13-18. Terhességi napokban, és az ezzel járó csökkent élelmiszer-fogyasztás. Sok nőstény nyúlnál az egyidejű beadás gyenge volt, és nőstény halált, magzati halált vagy vetélést eredményezett. A túlélő és értékelhető kölyköket leadó nőstényeknél a terhességi toxicitás a marginális súlycsökkenésre korlátozódott a 21. és 29. terhességi napon; és a kapcsolódó fejlődési toxicitás ezekben a kölykökben a magzati súly 7% -os csökkenésére és a magzati nyelv késői csontosodásának alacsony előfordulására korlátozódott.
Három hónapos kutyakísérletet hajtottak végre szaxagliptin és metformin kombinációjával. A szaxagliptin 68-szoros, a metformin 1,5-szeres RHD-s AUC-expozíciója esetén ennek a kombinációnak nem volt toxicitása.
Komboglyzában nem végeztek állatkísérleteket a gyógyszerek kombinációjával a karcinogenezis, a mutagenitás vagy a termékenység károsodása értékelésére. Az alábbi adatok a szaxagliptint és a metformint önmagában értékelő vizsgálatokon alapulnak.
Szaxagliptin
Cynomolgus majmokban a szaxagliptin reverzibilis bőrelváltozásokat (varasodás, fekélyek és nekrózis) okozott a test acral részein (farok, ujjak, herezacskó és/vagy orr) ≥ 3 mg/kg/nap dózisban. Az elváltozások kialakulásának nem megfigyelt hatástartalma (NOEL) az ember által a szaxagliptinnek és fő metabolitjának az ajánlott 5 mg/nap dózisban (RHD) adott expozíció 1-2-szerese.
A bőrelváltozások klinikai jelentősége ismeretlen, de a szaxagliptinnel végzett humán klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg klinikai kapcsolatot majmok bőrelváltozásával.
A lép, a nyirokcsomók és a csontvelő minimális, nem progresszív lymphoid hiperpláziájához kapcsolódó, káros hatások nélküli immunleleteket a vizsgált állatok minden fajánál megtalálták az RHD legfeljebb 7-szeres expozíciójánál.
A szaxagliptin emésztőrendszeri toxicitást vált ki kutyákban, beleértve a véres/nyálkás székletet, és az enteropathiát nagyobb dózisokban, NOEL-érték négyszerese, mint az ember szaxagliptin-expozíciója, és kétszer nagyobb, mint az emberi fő metabolitja RHD-ban.
A szaxagliptin nem volt genotoxikus a rutinszerű in vitro vagy in vivo genotoxicitási vizsgálatok sorozatában.
Az egereken és patkányokon végzett kétéves karcinogenitási tesztekben nem találtak rákkeltő hatást.
Termékenységi hatásokat figyeltek meg nőstény és hím patkányokban nagy dózisok esetén, amelyek nyilvánvaló toxicitási tüneteket okoztak. A szaxagliptin patkányokban vagy nyulakban vizsgált dózisokban sem volt teratogén. Patkányokban nagy dózisban a szaxagliptin a magzati medence csontosodását (fejlődési késleltetését) és a magzat testtömegének csökkenését okozta (vemhes nőkre gyakorolt toxicitás jelenlétében) 303-szor nagyobb, mint a szaxagliptin-expozíció, és 30-szor magasabb, mint a fő metabolit expozíció RHD-ban szenvedőknél. Nyulaknál a szaxagliptin hatása csak kis vázelváltozásokra korlátozódott, amelyeket csak a vemhes nőstére toxikus dózisoknál figyeltek meg (a NOEL értéke 158-szorosa a szaxagliptin-expozíciónak és 224-szerese a fő metabolitjának az embereknél RHD-ban). Patkányokon végzett prenatális és posztnatális fejlődési vizsgálatban a szaxagliptin csökkentette a kölyök tömegét a terhes nőre mérgező dózisoknál, a NOEL értéke 488-szorosa volt a szaxagliptin-expozíciónak és 45-szerese a fő metabolitjának az embereknél RHD-ban. A kölyök testtömegére gyakorolt hatást a posztnatális időszakban figyelték meg a nőknél a 92., a férfiaknál a 120. napig.
Metformin
A preklinikai adatok a farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, rákkeltő és metformin toxicitási szokásos vizsgálatok alapján nem jelentenek különleges veszélyt az emberre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag
Povidone K30
Magnézium-sztearát
Filmborító Polivinil-alkohol Macrogol 3350
Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b)
Sárga vas-oxid (E172)
Tintasugaras nyomtatás
Sellak
Indigokarmin alumínium lakk (E132)