A Gaucher-kór (GCh) a metabolikus betegségek közé tartozik a lizoszomális rendellenességek csoportjából. A prevalencia népességenként változó. A Gaucher Nemzetközi Együttműködési Csoport szerint a tüneti betegség becsült előfordulása 100 000 élő születésből 1 (1). Csehországban Poupětová és a csapat 1,13/100 000 újszülöttre esett (2). A leggyakoribb előfordulást zsidó származású egyéneknél jelentik (askenázi) - 1: 450 (3).
Etiológia
A GCh autoszomális recesszív módon öröklődik. A nehézséget a GBA gén alapján képződött béta-glükocerebrozidáz enzim elégtelen aktivitása okozza az 1q22 régióban az 1. kromoszómán. Egy egészséges enzim metabolizálja a glükocerebrozidot cukorrá (glükózzá) és zsírmolekulává (keramid). A glükocerebrozid a sejtmembránokban található. Több mint 200 mutációról számoltak be a GBA génben. A tesztet főként a CBA gén szekvenálásával hajtják végre (kb. 99%), és deléció/duplikáció elemzést is alkalmaznak. A GBA gén mutációja csökkenti vagy teljesen elnyomja a béta-glükocerebrozidáz aktivitást. Az enzimhiány a glükocerebrozid felhalmozódásához vezet a makrofág lizoszómákban, különösen a lépben, a májban, a csontvelőben, az agyban, az oszteoklasztokban és ritkábban a tüdőben, a bőrben, a vesében és a szívben (4).
Klinikai kép
A Gaucher-kór több klinikai egységet is magában foglal. Terjedelmük a perinatális - letális formától a klinikailag tünetmentes formáig terjed. A három fő formát (1., 2. és 3. típus) a központi idegrendszer érintettségének jelenléte vagy hiánya határozza meg. Beszámoltak a genotípusos fenotípusos tulajdonságok jelentős változékonyságáról az egyének között. A fenotípus (klinikai tünetek) következetlenségéről is beszámoltak a monozigóta ikrek között (20).
A következő fenotípusok szerepelnek a GeneReview dokumentumokban (részletesebb áttekintést az 1. táblázat tartalmaz):
- 1. típusú Gaucher-kór
- 2. típusú Gaucher-kór (akut)
- 3. típusú Gaucher-kór (szubakut/krónikus)
- Gaucher-kór, perinatális - végzetes forma
- Gaucher-kór, szív- és érrendszeri forma
1. típusú Gaucher-kór (I. GD)
A nehézségek felnőttkorban jelentkezhetnek, pl. születéskor vagy időskorban. Fájdalmatlan splenomegalia vérszegénységgel és thrombocytopeniával, fáradtsággal, orrvérzéssel és enyhe véraláfutással számoltak be.
Hepatosplenomegalia - a splenomegalia lehet az I. GD első tünete, a lép sokkal nagyobb, mint a máj (akár háromszoros).
Citopénia - a képet pancytopenia (anaemia, leukopenia és thrombocytopenia) kíséri.
Csontok - klinikai vagy radiológiai leletek a betegek 70-100% -ában fordulnak elő. A nehézségek a tünetmentes osteopeniától a fokális lítikus vagy szklerotikus elváltozásokig és osteonecrosisig terjednek (5). Az akut csontfájdalom „csontválságként” nyilvánul meg, amely általában a csont vagy az ízület egyik végére korlátozódik (6). Egy röntgensugár-lelet képes kimutatni az Erlenmeyer-bankhoz hasonló alakváltozást a combcsont disztális részén. (Javasoljuk, hogy ez a megállapítás Niemann-Pick betegségben is jelen lehet.)
Alvadási rendellenességek - a koagulációs faktorok rendellenességeit írják le (7).
Tüdő - interstitialis tüdő érintettség, pulmonalis artériás magas vérnyomás, dyspnoe vagy cyanosis figyelhető meg.
Terhesség - a jelentős pulmonalis artériás hipertóniában szenvedő nők kivételével a terhesség nem ellenjavallt I. GD-ben (8).
Immunológiai rendellenességek - monoklonális vagy poliklonális gammopathia és megváltozott celluláris immunprofilok lehetnek jelen a betegeknél (9, 10).
2. típusú Gaucher-kór (II. GD)
Az akut neuropátiás forma a II. GD gyermekkorban és gyakran 2 éven belül meghal. A betegek születésükkor általában normális állapotban vannak, de néhány hónapon belül a hepatosplenomegalia kialakul, a fejlődés és a növekedés lassú. A neurológiai állapot, az oftalmoplegia és az extrapiramidális tünetek gyorsan romlanak (12).
(A Gaucher-kór neurológiai formájának eredeti felosztása a 2-es és 3-as típusra a betegek életkorán alapult. A négy évesnél fiatalabb gyermekek a II. Csoportba tartoztak. GD. Valójában a 3. típusú életkor előtt is előfordulhat 2 év.)
3. típusú Gaucher-kór (III. GD)
A Gaucher-kór neuropátiás szubakut formája. Később kezdődik és lassabban halad, mint a II. GD. Patterson és mtsai. (1993) 2 fenotípusos III csoportot javasolt. GD: IIIA típus, amelyet myoclonus, dementia és ataxia jellemez, és a IIIB típus, amelyet az izolált horizontális supranukleáris bénulás korai megjelenése jellemez (egyensúlyvesztés, a szem mozgásának nehézsége). Dreborg és mtsai. (1980) nagyszámú "Norrbotten-típusú" nehézséggel küzdő beteget írt le, amelyek előfordulási gyakorisága 8 hónaptól 14,5 évig terjedt. A betegek intelligenciája normális volt, alacsony termetűek és splenomegalia voltak. Később rendellenes szemmozgások jelentek meg, némi rohammal.
Kardiovaszkuláris forma (GCh)
Genetikailag ezek a betegek homozigóták a p.Asp448His allélra. A szív- és érrendszeri érintettség a mitralis és aorta szelepek meszesedésével dominál (13). Egyéb megállapítások közé tartozik a splenomegalia, a szaruhártya opálossága és a szupranukleáris oftalmoplegia (14).
Perinatális - halálos forma (GCh)
Ennek a formának a klinikai képe része hepatosplenomegalia, pancytopenia, mikroszkopikus változások a bőrben (a stratum corneumban a glükozilceramid és a ceramid megváltozott arányának tulajdonítják). Előfordulhatnak ichthyosiform bőrelváltozásokkal, vagy nem immun hydrops fetalis formában (15).
Diagnosztika
A Gaucher-kór orvosa fontolóra veszi, ha hepatosplenomegaliát, vérszegénységet, thrombocytopeniát és esetleg csontfájdalmat észlel. A hematológusok fontos szerepet játszanak a Gaucher-kór diagnosztizálásában. A leukociták béta-glükocerebrozidázának mérésével határozzák meg. A mutációs tesztek segítenek. Jelentős diagnosztikai előny a száraz vércsepp szűrése, amely Szlovákiában kezdődött 2015-ben.
Differenciáldiagnosztika
A hepatosplenomegalia más betegségekben is jelen van, például: Niemann-Pick-kór (A, B, C). Wolfman-kór (lizoszomális lipázhiány), mukopoliszacharidózis I. és II. típusú és oligoszacharidózisok. Gaucher-sejtek - hasonló sejtek vannak a Niemann-Pick C típusú betegségben is.
Kezelés és megelőzés
Enzimpótló terápia (ERT, Enzimhelyettesítő Terápia) segít azáltal, hogy elegendő mennyiségű exogén enzimet biztosít, hogy lehetővé tegye a blokk megtörését a katabolikus úton. Három rekombináns glükocerebrozidáz enzimkészítmény áll rendelkezésre: imigluceráz (Cerezyme®); alfa-velalgluceráz (VPRIV®) és alfa-taligluceráz (Elelyso®) (8).
Szubsztrát redukciós kezelés (SRT, Substrate Reduction Therapy) a szubsztrát prekurzor mennyiségének csökkentésével érhető el. Segíti a mutált enzimmel rendelkező betegeket, maradék hidrolitikus aktivitással (16). Ezek közé tartozik a Miglustat és az Eliglustat. Az eliglustat glükozilceramid-szintetáz inhibitor.
Egy európai munkacsoport dokumentumot tett közzé az I. GD-vel rendelkező egyének kezelési céljairól (17). A csontvelő-transzplantációt nagyrészt enzimadagolás váltotta fel.
A fejlesztés alatt álló kezelések enzim- és génterápia.
Enzimatikus - Szubsztrát redukciós terápia (18). Shaperone által közvetített enzimterápia (19).
Gén - Az AVROBIO klinikai biotechnológiai vállalat bejelentette a Gaucher-kór génterápiájának tervezett lentivírus-alapú tanulmányát, amely 2019 első hónapjaiban kezdődik (8).
Következtetés
A genetikailag meghatározott betegségek gyakran szomorú lefolyásúak. A súlyos genetikai betegségben szenvedő betegek nagy része számára gyakran sikertelen a kezelési megközelítésünk. Annál is inkább örülünk annak, hogy terápiás megközelítéseket dolgoztak ki és fejlesztenek a Gaucher-kór területén, amely megnyitja a kaput a normális élet felé.
"... Két gyermekem van, dolgozom, és egy éve futottam egy maratont" - mondta egy anya, aki már 6 éve bajban volt.