AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
▼ Ez a gyógyszer további ellenőrzés alatt áll. Ez lehetővé teszi az új biztonsági információk gyors megszerzését. Az egészségügyi szakembereknek be kell jelenteniük a feltételezett mellékhatásokat. A mellékhatások bejelentésének módjáról lásd a 4.8 szakaszt.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Venclyxto 10 mg filmtabletta
Venclyxto 50 mg filmtabletta
Venclyxto 100 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Venclyxto 10 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 10 mg venetoclaxot tartalmaz.
Venclyxto 50 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 50 mg venetoclaxot tartalmaz.
Venclyxto 100 mg filmtabletta
Minden filmtabletta 100 mg venetoclaxot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Venclyxto 10 mg filmtabletta
Világossárga, kerek, mindkét oldalán domború, 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „V”, másik oldalán „10” jelzéssel.
Venclyxto 50 mg filmtabletta
Bézs színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 14 mm hosszú és 8 mm széles tabletta, egyik oldalán „V”, a másikon „50” jelzéssel.
Venclyxto 100 mg filmtabletta
Világossárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 17,2 mm hosszú és 9,5 mm széles tabletta, egyik oldalán „V”, a másikon „100” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Venclyxt monoterápia javallt krónikus limfocita leukémia (CLL) kezelésére, amelyben 17p vagy egy TP53 mutáció deléciója van olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelőek vagy sikertelenül kezelik a B-sejt receptor útjának inhibitorait.
A Venclyxt monoterápia szintén javallt a CLL kezelésére 17β deléció vagy TP53 mutáció hiányában olyan felnőtt betegeknél, akiknek sikertelen a kemoterápiája, valamint a B-sejt receptor útjának inhibitoraival történő kezelésre.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Venetoclax kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, aki rendelkezik tapasztalattal a rákellenes gyógyszerek alkalmazásában.
A venetoclax kezdő adagja napi 20 mg, 7 napig. Az adagot fokozatosan kell növelni 5 hét alatt, amíg el nem éri az ajánlott 400 mg-os napi adagot, az 1. táblázat szerint.
1. táblázat: Dózisemelés ütemezése
Egy hét
A Venclyxt napi adagja
Az 5 hetes dózistitrálási rend úgy lett kialakítva, hogy fokozatosan csökkentse a daganat terheit (debulk) és csökkentse a tumor lysis szindróma (TLS) kockázatát.
A kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség előrehalad vagy a beteg nem tolerálja.
A tumor lízis szindrómájának megelőzése
A Venclyxto gyors daganatcsökkenést okozhat, ami a TLS kockázatát jelentheti a dózis titrálásának kezdeti 5 hetes szakaszában. A TLS-hez kapcsolódó és azonnali választ igénylő elektrolit-változások már az első venetoclaxis dózist követően 6-8 órával és minden egyes dózisnövekedéssel előfordulhatnak.
A TLS kockázata fennáll, és számos tényezőtől függ, beleértve az egyidejű betegségeket is. Magas tumorterhelésű betegeknél (pl. ≥ 5 cm átmérőjű nyirokcsomók vagy magas abszolút limfocitaszám [ALC ≥ 25 x 10 9/l]) a venetoclax-kezelés megkezdésekor a TLS kockázata nagyobb. Csökkent vesefunkció (kreatinin-clearance [CrCl] a)
és a módosított dózist 1 hétig kell beadni, mielőtt növelhető lenne.
Azoknál a betegeknél, akik az adagolás titrálásának első 5 hete alatt 1 hétnél hosszabb ideig, vagy 400 mg napi dózis beadása esetén 2 hétnél hosszabb ideig abbahagyták az adagolást, újra kell értékelni a TLS kockázatát annak megállapítása érdekében, hogy szükséges-e az adag csökkentése a kezelés folytatása (pl. a dózis titrálásának egésze vagy egy része; lásd a 2. táblázatot).
A dózis módosítása, ha CYP3A inhibitorokkal együtt alkalmazzák
A Venclyxt egyidejű alkalmazása erős vagy mérsékelt CYP3A-gátlókkal növeli a venetoclax expozíciót, és növelheti a TLS kockázatát az adagolás kezdetén vagy a dózistitrálási fázis alatt, valamint egyéb toxicitásokat (lásd 4.5 pont).
Kezdési és titrálási szakasz
A Venclyxt és a hatásos CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt az első adagban és a dózis titrálási szakaszában (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).
Kerülni kell a Venclyxt mérsékelt CYP3A-gátlókkal történő együttes alkalmazását az első adagban és a dózis titrálási szakaszában. Minden alternatív kezelést figyelembe kell venni. Ha mérsékelt CYP3A-gátlót kell alkalmazni, akkor a venetoclax első és titrált adagját legalább 50% -kal csökkenteni kell. A betegeket szorosabban ellenőrizni kell a toxicitás jelei szempontjából (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A titrálási szakasz végén
Azoknál a betegeknél, akik állandó napi Venclyxt-adagot szednek, az adagot 50% -kal kell csökkenteni, ha mérsékelt CYP3A-gátlókat egyidejűleg alkalmaznak, és 75% -kal, ha egyidejűleg alkalmazott erős CYP3A-gátlókat egyidejűleg alkalmaznak.
A betegeket szorosabban ellenőrizni kell a toxicitás jelei szempontjából, és további dózismódosításra lehet szükség. A CYP3A-gátló abbahagyása után a venetoclaxis adagját, amelyet a beteg a CYP3A-gátló megkezdése előtt szedett, 2-3 napra kell visszaváltani (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Ha a beteg kihagy egy adag venetoclaxot, és a szokásos bevétele óta nincs több, mint 8 óra, akkor a lehető leghamarabb ugyanazon a napon kell bevennie a kimaradt adagot. Ha a beteg kihagy egy adagot, és a szokásos időpontja óta több mint 8 óra telt el, akkor ne vegye be a kimaradt adagot, és a szokásos módon folytassa a következő napi adagolási rend szerint.
Ha a beteg visszatér egy adag bevétele után, ezen a napon további adagot nem szabad adni. A következő előírt adagot másnap kell bevenni a szokásos időben.
Speciális betegcsoportok
Idős betegeknél (≥ 65 év) nem szükséges specifikus dózismódosítás (lásd 5.1 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl ≥ 30 ml/perc és 9/l]) a venetoclax-kezelés megkezdésekor nagyobb a TLS kockázata. Csökkent vesefunkció (CrCl 9/l és egyidejűleg bármilyen mérhető csomópont ≥ 5 cm, az intenzívebb hidratálás és monitorozás lehetővé tétele érdekében az adagolás első napján, valamint a titrálási szakaszban, amikor 20 mg és 50 mg-ot adtak be (lásd 4.2 pont).
122 CLL-ben szenvedő betegnél, akik az első napi 20 mg-os dózist kapták és 5 hét alatt 400 mg-os napi dózissá nőttek, a TLS előfordulása 3% volt. Ezek minden esetben laboratóriumi TLS-ek voltak (TLS-ként a laboratóriumi eredmények olyan rendellenességeiről számoltak be, amelyek a következő kritériumok ≥ 2-nek feleltek meg, maximum 24 órás intervallummal: kálium> 6 mmol/l, húgysav> 476 µmol/l, kalcium 1, 5 mmol/l), és csak olyan betegeknél fordultak elő, akik nyirokcsomó (k) ≥ 5 cm vagy ALC ≥ 25 x 10 9/l. Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg TLS-t klinikai következményekkel, például akut veseelégtelenséggel, szívritmuszavarokkal vagy hirtelen halálsal és/vagy görcsökkel. Valamennyi beteg CrCl-értéke ≥ 50 ml/perc volt.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakembereknek minden feltételezett mellékhatást be kell jelenteniük az V. mellékletben felsorolt nemzeti jelentéstételi központnak.
4.9 Túladagolás
Nincs specifikus antitest a venetockax ellen. A túladagolásban szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell, és megfelelő támogató kezelést kell kapniuk. A kezelést abbahagyják az adag titrálási szakaszában, és a betegeket szorosan figyelni kell a TLS jeleire és tüneteire (láz, hidegrázás, hányinger, hányás, zavartság, nehézlégzés, görcsrohamok, szabálytalan szívverés, sötét vagy zavaros vizelet, szokatlan fáradtság, izom vagy ízület) fájdalom, hasi fájdalom és feszülés) vagy más típusú toxicitás (lásd 4.2 pont). A venetoclax nagy térfogat-eloszlása és az intenzív fehérje-kötődés miatt a dialízis nem valószínű, hogy a venetoclaxis jelentős eliminációját eredményezné.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb citosztatikumok, ATC kód: még nincs hozzárendelve
A Venetoclax a BCL-2 (B-sejtes lymphoma-2) anti-apoptotikus fehérje hatékony szelektív inhibitora. A BCL-2 túlexpressziót kimutatták a CLL sejtekben, ahol ez közvetíti a tumorsejtek túlélését és kemoterápiás rezisztenciával társul. A Venetoclax közvetlenül kötődik a BCL-2 Bstrong-kötő helyéhez, kiszorítva az úgynevezett pro-apoptotikus fehérjéket. egy Bstrong motívum, például a BIM, ezáltal megindítva a mitokondriális külső membrán (MOMP) permeabilizációját, kaszpáz aktiválását és programozott sejtpusztulását. Nem klinikai vizsgálatokban a venetoclaxis citotoxikus aktivitást mutatott a tumorsejtekben, amelyek túlzottan expresszálják a BCL-2-t.
Egy nyílt, egykarú vizsgálatban 176 betegen értékelték a napi egyszeri 1200 mg-ig terjedő Venclyxt többszöri dózisának a QTc intervallumra gyakorolt hatását. A Venclyxto nem volt hatással a QTc intervallumra, és nincs összefüggés a venetoclax expozíció és a QTc intervallum változása között.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
CLL betegek, akiknek 17p deléciója vagy TP53 mutációja van
A Venclyxta biztonságosságát és hatékonyságát egykarú, nyílt, multicentrikus vizsgálatban (M13-982) értékelték 107 olyan betegnél, akiket korábban CLL-ben kezeltek 17p delécióval. A betegek 4-5 hetes dózistitrálási sémát követtek, kezdve a 20 mg-os dózissal, amelyet fokozatosan 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra, végül napi egyszer 400 mg-ra emeltek. A betegek naponta egyszer 400 mg Venclyxt-et szedtek, amíg a betegség előrehaladását vagy elfogadhatatlan toxicitást észleltek. A medián életkor 67 év volt (tartomány: 37–85 év); 65% férfi és 97% fehér volt. A betegség diagnózisa óta eltelt medián idő 6,8 év (tartomány: 0,1–32 év); (n = 106). A korábbi anti-CLL terápiák medián száma 2 volt (tartomány: 1-10 terápia); 49,5% nukleozidanalóg korábbi alkalmazásával, 38% rituximab előzetes alkalmazásával és 94% alkilezőszer előzetes alkalmazásával (ebből 33% a bendamustin előzetes alkalmazásával). A kiinduláskor a betegek 53% -ánál egy vagy több csomópont ≥ 5 cm volt, és 51% -uk ALC-értéke ≥ 25 x 109/l volt. Az összes beteg 37% -ánál (34/91) refrakter volt a fludarabin, 81% -ánál (30/37) mutálatlan IgVH gén volt, 72% -ánál (60/83) pedig TP53 mutáció volt. A kezelés medián időtartama az értékelés időpontjában 12 hónap volt (tartomány: 0 és 22 hónap).
Az elsődleges hatékonysági végpont az általános válaszarány (ORR) volt, amelyet a Független Ellenőrző Bizottság (IRC) értékelt a 2008-as IWCLL-ajánlások szerint [Nemzetközi műhely a krónikus limfocita leukémiaért (IWCLL). Frissített National Cancer Institute által támogatott munkacsoport ( NCI-WG)]. A hatékonysági eredményeket a 4. táblázat mutatja. A hatékonyságra vonatkozó adatokat 107 betegről mutatjuk be 2015. április 30-án, amelyre vonatkozóan adatokat értékeltünk. További 51 beteget felvettek egy kiterjesztett biztonsági csoportba. A vizsgáló által értékelt hatékonyságot 158 beteg esetében jelentették be, későbbi dátummal, 2016. június 10-ig, amelyre vonatkozóan az adatokat értékelték. A kezelés medián időtartama 158 beteg esetében 17 hónap volt (tartomány: 0–34 hónap).
4. táblázat: Teljes válasz és a válasz időtartama (DOR) azoknál a betegeknél, akiket korábban CLL-ben kezeltek 17p delécióval (M13-982 vizsgálat)